Exemples choisis en médecine personnalisée dans le cancer, CoDxs &Défis dans le domaine
La médecine personnalisée implique plus que la génétique. Des facteurs sociaux, familiaux, comportementaux, environnementaux et économiques contribuent également au développement de la maladie et à la résistance à la thérapie. Voici quelques exemples. L’acide rétinoïque all-trans est considéré comme très efficace dans le traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire en raison de l’identification du gène de fusion PML-ARRA. En utilisant une approche similaire, le gène de fusion BCR-ABL s’est révélé utile dans le traitement de la leucémie myélogène chronique et dans le développement de l’imatinib. Sur la base de l’identification et de la caractérisation de l’amplification erbref-2/HER2, le trastuzumab, un médicament anti-HER2, a été développé pour le traitement des cancers du sein et de l’estomac. Parmi les autres exemples de médecine personnalisée dans le domaine du cancer, citons l’Herceptin, utilisé pour traiter les femmes atteintes d’un cancer du sein qui expriment des niveaux plus élevés de HER2, et le Gleevec, utilisé dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) pour inhiber la tyrosine kinase. Des mutations du gène de la tyrosine kinase affectant l’expression de l’EGFR dans le cancer du poumon, des mutations du gène BRAF dans le mélanome et des translocations EML-ALK dans le cancer du poumon ont été signalées et ont des implications dans la médecine personnalisée. En revanche, certaines mutations génétiques spécifiques dans différents cancers ne sont pas utiles dans le traitement du cancer car les patients ne répondent pas à la thérapie. C’est le cas, par exemple, des mutations KRAS et du traitement par le cetuximab contre le facteur de croissance épidermique dans le cancer colorectal, et du traitement des tumeurs pulmonaires à forte expression d’ERCC par des médicaments platinants dans le cancer du poumon. Dans les tumeurs de certains patients présentant une faible expression du cytochrome P450 (variante CYP2D2), la réponse au tamoxifène était faible chez les patientes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs. En outre, les patientes présentant une forte expression du cytochrome P450 ont présenté des effets secondaires de leur traitement par le tamoxifène. Les chercheurs estiment qu’il existe 286 gènes suppresseurs de tumeurs connus et 33 oncogènes connus ; nombre de ces gènes sont ciblés par l’industrie pharmaceutique. Ici, il est souligné que le KRAS muté n’est pas ciblable mais actionnable et devrait être utilisé en médecine personnalisée car il a un impact sur le choix du traitement (étant un biomarqueur de routine).
Un certain nombre de médicaments peuvent être utilisés pour traiter le cancer en présence de biomarqueurs spécifiques. On peut citer l’irinotécan avec l’UGT1A1 comme biomarqueur du cancer colorectal, le cetuximab avec les marqueurs EGFR et KRAS pour les cancers colorectaux et de la tête et du cou, le gentifinib avec les mutations EGFR-TK comme biomarqueur du NSCLC, le busulfan avec le Ph+ comme marqueur de la LMC, le diftitox de la dénileukine avec CD24+ comme marqueur du lymphome cutané à cellules T, l’imatinib avec Ph+ et C-Kit comme marqueurs de la LMC et des tumeurs du stroma gastro-intestinal, le trastuzumab avec surexpression d’EbR2 comme biomarqueur des cancers du sein et des cancers gastro-intestinaux, la mercaptopurine avec TPMT comme biomarqueur de la leucémie, décatinib avec Ph+ comme biomarqueur de la leucémie lymphoblastique aiguë et de la LMC, thioguanine avec TPMT comme biomarqueur de la leucémie aiguë et de la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), erlotinib avec EGFR+ comme biomarqueur du NSCLC et du cancer du pancréas, le nilotinib avec Ph+ comme biomarqueur de la LMC, le trioxyde d’arsenic avec PMAL et RAR-α comme biomarqueurs de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), le lapatinib avec HER2+ comme biomarqueur du cancer du sein et le panitumumab avec EGFR et KRAS comme biomarqueurs des cancers colorectal et du sein.
La médecine personnalisée implique non seulement d’adapter le bon traitement/médicament à la bonne personne mais aussi d’évaluer la prédisposition à la maladie, parfois plusieurs années avant qu’une maladie ne soit pleinement développée (par ex, avant la formation de métastases). D’autres aspects de l’infrastructure doivent encore être établis avant que la médecine personnalisée puisse être mise en pratique. Par exemple, le style « taille unique » de traitement du cancer est encore utilisé, que le traitement comprenne une chimiothérapie ou une radiothérapie. Un exemple est le médicament génétique, l’ipilimumab, qui est utilisé dans le traitement du mélanome et dont le taux de réponse n’est que de 11 %. Un autre médicament, le PLX4032, est également inefficace pour le traitement. Des rapports contradictoires dans le traitement du cancer du côlon avec une thérapie combinée contenant du cetuximab ont été observés, ce qui rend difficile pour les médecins de prendre des décisions de traitement.
Le terme « biomarqueur compagnon » est parfois utilisé dans le domaine de la médecine personnalisée pour des tests basés sur des biomarqueurs qui aideront un médecin à prendre une décision de traitement en sélectionnant un médicament qui est associé au test particulier. L’avantage d’une telle approche est que cette conception d’étude ne nécessite qu’un petit nombre de participants pour suivre les effets du traitement.
Les défis de la médecine personnalisée comprennent l’appariement des technologies avancées (génomique, protéomique, épigénomique) avec les techniques in silico, la résolution des problèmes associés à l’hétérogénéité tumorale dans les profils moléculaires des patients, l’interprétation des résultats bioinformatiques et les questions éthiques associées aux tests génétiques et à l’utilisation des résultats dans la thérapie. À l’heure actuelle, il n’existe pas de technologie validée ayant fait ses preuves pour intégrer efficacement des données cliniques et biomédicales provenant de divers domaines et fournir des connaissances ciblées aux médecins dans un langage qu’ils peuvent suivre. En outre, il n’existe pas de directives claires pour la pratique de la médecine personnalisée dans le domaine du cancer, sauf pour le traitement de quelques types de tumeurs sélectionnés.
Pour que la médecine personnalisée soit un succès total, les soignants – y compris les médecins, les infirmières et les cliniciens – doivent être formés et familiarisés avec les derniers profils moléculaires des échantillons de cancer et l’interprétation des résultats en vue de leur mise en œuvre dans la pratique clinique. La médecine personnalisée et les techniques de test au point de service doivent répondre à un certain nombre de contraintes pour pouvoir être appliquées dans le monde réel. Les questions sociales, éthiques, juridiques et réglementaires entourant l’adoption d’une approche de médecine personnalisée doivent être discutées par la communauté de la santé.
Les défis sélectionnés dans le domaine du CoDx comprennent la mise en œuvre du CoDx co-développé dans l’environnement clinique, éthique et logistique d’aujourd’hui, l’incertitude sur les voies réglementaires pour le test associé à la thérapeutique, et une faible analyse de rentabilité à soutenir dans le domaine. Malgré les efforts déployés par la FDA, les progrès ont été lents.
Récemment, il a été démontré que les patients avec ou sans mutation PIK3 se comportent différemment sont soumis à des changements de style de vie et utilisent des médicaments courants, tels que l’aspirine, qui n’est pas un médicament ciblé et coûteux réponse différemment pour le traitement du cancer du côlon. Ce groupe a démontré que la médecine personnalisée joue un rôle important dans la survie des patients. Cette étude a inclus des marqueurs tels que PTGS2, AKT phosphorylé, KRAS, BRAF, l’instabilité des microsatellites, le phénotype méthylateur des îlots CpG (CIMP) et la méthylation de l’élément nucléotidique 1 longuement dispersé. Cette étude implique deux cohortes prospectives, la Nurses Health Study et la Health Professional Follow up Study, où plus de 100 000 personnes ont été inscrites.
La médecine personnalisée prend toute son importance lorsque nous réalisons que la tumeur individuelle possède ses propres caractéristiques uniques en termes de composition moléculaire, de microenvironnement tumoral et d’interaction avec la machinerie de l’hôte. Le programme Cancer Genomic Atlas du NCI souligne également l’importance des caractéristiques des tumeurs et des échantillons de tissus dans la génomique du cancer et notre compréhension de la manière dont la génomique du cancer change notre approche du diagnostic et du traitement du cancer. Les tentatives dans les technologies de cellules uniques peuvent également aider à caractériser l’hétérogénéité intratumorale. Il est intéressant de recueillir des données sur l’hétérogénéité tumorale dans les registres du cancer du monde entier. Il convient également de hiérarchiser les biomarqueurs qui doivent être inclus dans les registres car le nombre de biomarqueurs tumoraux est si important qu’il est impossible de tous les inclure.
En association avec des immunologistes internationaux, la méthodologie Immunoscore a été récemment établie par Galon et al. pour évaluer en pratique clinique l’infiltrat immunitaire. Le type, la densité et la localisation des cellules immunitaires au sein de la tumeur influencent le pronostic du cancer. L’immunoscore peut distinguer les tumeurs isolées de différents patients au même stade. L’immunothérapie tumorale a un potentiel dans le traitement du cancer. En appliquant des approches intégratives d’immunologie tumorale, il est possible d’observer une vue d’ensemble de l’évolution du système immunitaire.
En immunothérapie, les cellules T du patient (cellules de l’organisme capables de reconnaître, d’attaquer et de détruire les envahisseurs étrangers) sont génétiquement modifiées pour tuer les cellules cancéreuses de manière sélective. Cette application de l’immunothérapie relève de la médecine personnalisée. Des tentatives sont faites pour développer des vaccins personnalisés. Des résultats positifs dans la leucémie lymphocytaire donnent de l’espoir à des milliers de patients. Il existe un potentiel dans la génomique du cancer pour identifier des mutations tumorales spécifiques chez les patients qui pourraient être utilisées comme cibles dans les vaccins contre le cancer pour surmonter les problèmes liés aux auto-antigènes.
Avec l’avancement des technologies et leurs larges applications dans le diagnostic et le pronostic du cancer, le terme ‘médecine de précision’ est utilisé, mais pour cet article j’ai utilisé ‘médecine personnalisée’ et toute la discussion est basée sur le terme médecine personnalisée.