Névrodégénération atypique à apparition tardive associée à la pantothénate-kinase

Abstract

Introduction. La neurodégénérescence associée à la pantothénate-kinase (PKAN) est une maladie génétique rare et une forme de neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA). Elle débute le plus souvent au cours des deux premières décennies de la vie, mais doit être envisagée dans le diagnostic différentiel des patients de tout âge présentant un trouble extrapyramidal progressif atypique et des troubles cognitifs. Peu de cas d’adultes tardifs ont été rapportés. Rapport de cas. Une femme de 50 ans s’est présentée avec une histoire de dysarthrie progressive et de dysphagie secondaire à une dystonie orolinguale. Le bilan initial était normal. Il n’y avait pas d’antécédents familiaux. Ses symptômes initiaux ont été suivis par l’apparition d’un blépharospasme, d’une dystonie cervicale, d’un parkinsonisme et de troubles cognitifs. Une IRM de suivi quatre ans après la présentation a révélé le signe diagnostique de l’œil du tigre. Les tests génétiques ont confirmé une mutation homozygote faux-sens compatible avec le diagnostic de PKAN. Conclusion. Bien que le PKAN soit une maladie génétique rare qui se manifeste le plus souvent dans l’enfance, il doit être envisagé chez les patients adultes ayant des antécédents de dystonie focale progressive ou de parkinsonisme atypique. Comme les résultats radiographiques sont assez caractéristiques, un test génétique doit être effectué si l’IRM montre des signes d’accumulation de fer. Les stratégies optimales de traitement ne sont pas connues et, à l’heure actuelle, les thérapies doivent être orientées vers les manifestations spécifiques de la maladie.

1. Introduction

La neurodégénérescence associée à la pantothénate-kinase (PKAN) est une maladie rare, autosomique récessive, qui débute le plus souvent dans les deux premières décennies de la vie par des manifestations extrapyramidales progressives. Elle fait partie d’un groupe de troubles regroupés sous le terme générique de neurodégénérescence avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA). Appelé à l’origine syndrome de Hallervorden-Spatz (HSS), du nom des deux pathologistes allemands qui ont été les premiers à publier des descriptions d’un trouble extrapyramidal progressif associé à un dépôt de fer pathologique dans le globus pallidus et la substantia nigra pars reticulata, il a été rebaptisé NBIA en 2003 pour dissocier le trouble des atrocités commises pendant la Seconde Guerre mondiale. Avec la découverte de la première mutation génétique dans le gène de la pantothénate kinase 2 (PANK2) en 2001, les patients atteints d’AIANB présentant cette mutation ont été sous-classés sous le nouveau terme de neurodégénérescence associée à la pantothénate kinase (PKAN). La NBIA comprend désormais (a) la PKAN (également appelée NBIA1) causée par des mutations du gène PANK2, (b) la neurodégénérescence associée à la PLA2G6 (PLAN, NBIA2) due à des mutations de la phospholipase A2, (c) neuroferritinopathie due à des mutations dans le gène de la chaîne légère de la ferritine (FTL), (d) acéruloplasminémie due à une mutation dans le gène de la céruloplasmine, et (e) cas sporadiques d’IANB dans lesquels le contexte génétique n’a pas été identifié. On pense que le PKAN est la forme la plus courante d’AIINB et représente plus de 50 % des cas d’AIINB . Le PKAN et le PLAN se manifestent généralement dans l’enfance, tandis que l’acéruloplasminémie et la neuroferritinopathie se présentent à un âge plus avancé, dans la cinquième et la sixième décennie. Nous décrivons ici une patiente qui s’est présentée à la fin de sa cinquième décennie avec des symptômes d’un trouble NBIA apparu dans l’enfance.

2. Rapport de cas

Une femme de 50 ans a été référée pour une évaluation neurologique avec une histoire de deux ans de dysarthrie progressive et de dysphagie. Deux ans après le début des symptômes, elle n’était plus capable de chanter à l’église, son discours était difficile à comprendre, elle avait des difficultés à manger et se plaignait de douleurs à la gorge. Il n’y avait pas d’antécédents de traumatisme crânien, pas d’antécédents familiaux de troubles du mouvement et pas d’antécédents de consanguinité. À l’examen, la patiente présentait des mouvements involontaires de torsion de la langue correspondant à une dystonie orolinguale. Son bilan de laboratoire comprenait des taux sériques normaux de cuivre, de céruloplasmine et de ferritine et aucun acanthocyte n’a été trouvé sur un frottis sanguin. La neuro-imagerie initiale n’a montré aucune anomalie. Le patient a été soumis à des essais de trihexyphénidyl, de diazépam et de carbidopa/lévodopa, qui ont tous apporté un soulagement minime. Des injections de toxine botulique A ont permis de traiter efficacement la dystonie orolinguale au point de lui permettre de manger et de chanter avec un minimum de difficultés pendant deux mois. Trois ans après les premiers symptômes, elle a développé un blépharospasme et une dystonie cervicale, suivis un an plus tard par l’apparition d’un parkinsonisme progressif et symétrique. L’examen a également révélé une légère déficience cognitive. En raison de ses symptômes progressifs, une IRM cérébrale de suivi a été réalisée et a révélé des hypodensités bilatérales et symétriques en pondération T2 dans le globus pallidus avec une zone médiane d’hyperintensité correspondant au signe de  » l’œil du tigre  » (voir Figure 1). Ce nouveau résultat d’imagerie a incité une orientation vers un test génétique à l’âge de 54 ans qui a révélé une mutation pathogène homozygote connue (881A>T/p.N294I) confirmant le diagnostic de PKAN.

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3. Discussion

La neurodégénération avec accumulation de fer dans le cerveau (NBIA) est un terme générique pour un groupe de troubles qui présentent un syndrome extrapyramidal progressif associé à une accumulation anormale de fer dans le cerveau, en particulier dans les ganglions de la base. Le principal syndrome parmi les troubles NBIA est le PKAN qui représente plus de la moitié des cas de NBIA.

Sur la base des caractéristiques cliniques, le PKAN peut être classé (Tableau 1) en (a) PKAN classique, avec un début dans la première décennie et une évolution assez rapide et progressive menant à la perte d’indépendance dix à quinze ans après le début, ou (b) PKAN atypique avec un début dans la deuxième ou troisième décennie et une évolution plus lente de la maladie qui peut durer 40 ans . Dans les deux formes, les dystonies focales sont une caractéristique commune et dominante. Les enfants atteints de la forme classique présentent souvent une démarche maladroite due à une dystonie des membres. Environ deux tiers des enfants atteints de PKAN classique développent également une rétinopathie pigmentaire à un stade précoce de la maladie, qui peut entraîner la cécité. Au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, les signes du tractus corticospinal tels que la spasticité, l’hyperréflexie et les orteils plantaires extenseurs deviennent des éléments d’appui pour le diagnostic. La dystonie oro-linguale, qui entraîne une dysarthrie et une dysphagie, peut être observée dans les deux formes, mais est une caractéristique commune chez les patients atypiques. Les symptômes psychiatriques sont fréquents dans la forme atypique et peuvent souvent précéder toute caractéristique motrice et se présenter sous forme de dépression, d’anxiété, de labilité émotionnelle, de troubles obsessionnels compulsifs ou de psychose. Des troubles cognitifs progressifs apparaissent simultanément dans les deux formes. Un nombre limité de rapports sur des cas de mutation PANK2 positifs à l’âge adulte (voir tableau 2) a été publié. Pour autant que nous le sachions, notre patient est le cas de début le plus ancien avec la mutation qui a été rapporté.

La majorité des cas de PKAN présentent un résultat d’imagerie RM caractéristique connu sous le nom de signe de l’œil du tigre (voir figure 1). L’accumulation anormale de fer se manifeste par un signal diffus et bilatéral de faible intensité en pondération T2 dans le globus pallidus (segments interne et externe) entourant une zone centrale de signal de forte intensité en pondération T2 dans le globus pallidus antéro-interne correspondant à une perte neuronale et à une gliose et produisant l’image d’un œil de tigre. Les anomalies IRM peuvent être détectées précocement chez les patients porteurs de mutations, mais elles peuvent parfois être décalées par rapport aux symptômes cliniques et, comme dans notre cas, ne pas être visibles à l’imagerie initiale. L’hyperintensité T2 centrale peut être transitoire et s’estomper avec le temps, tandis que les signes d’accumulation de fer, qui se manifestent par un faible signal T2 diffus dans le globus pallidus, apparaissent plus tard et ne s’estompent pas. L’œil du tigre était auparavant considéré comme ayant une corrélation univoque avec la présence d’une mutation PANK2 positive, mais plus récemment, plusieurs cas d’œil du tigre PANK2 négatif ont été rapportés, la plupart d’entre eux étant des cas tardifs ou atypiques. Par conséquent, la preuve d’une accumulation de fer dans le cerveau peut être considérée comme une indication pour un test génétique.

PKAN est une maladie autosomique récessive causée par des mutations dans le gène de la pantothénate kinase 2 (PANK2) sur le chromosome 20 . De nombreuses mutations dans le gène PANK2 ont été identifiées. Les mutations nulles homozygotes (qui entraînent une troncation de la protéine) entraînent une maladie classique à début précoce et à progression rapide, tandis que les mutations faux-sens qui entraînent probablement une fonction enzymatique partielle ont été associées à une maladie atypique à début tardif et à une progression plus lente. Le mécanisme par lequel les mutations du gène PANK2 provoquent une accumulation anormale de fer et la neurodégénérescence n’est pas clair. PANK2 est principalement ciblé vers les mitochondries et le produit de sa protéine catalyse la phosphorylation du pantothénate (vitamine B5) en phosphopantothénate, la première étape, limitant la vitesse, de la biosynthèse du coenzyme A. Le coenzyme A est un cofacteur essentiel dans plusieurs voies métaboliques, notamment le cycle de l’acide citrique, la biosynthèse des stéroïdes et de l’hème, le métabolisme des acides aminés et la bêta-oxydation des acides gras. Le profilage métabolique des patients atteints de PKAN montre un dysfonctionnement mitochondrial avec un rapport lactate/pyruvate élevé et une carence en acides gras nécessaires à la synthèse de la membrane cellulaire. Des niveaux élevés de cystéine, qui se conjugue normalement avec le phosphopantothénate, ont également été observés chez les patients atteints de PKAN et peuvent chélater le fer et entraîner la production de radicaux libres. Les modèles animaux de déficience en PANK2, les souris knock-out PANK2 et un modèle de drosophile n’ont pas réussi à reproduire le syndrome clinique observé chez l’homme. En revanche, les souris mutantes PANK2 et les souris de type sauvage nourries avec des régimes déficients en pantothénate (vitamine B5) ont entraîné un trouble progressif du mouvement chez les souris de type sauvage et une mort précoce chez les souris mutantes PANK2, ce qui indique l’importance du métabolisme du pantothénate dans le PKAN .

Le traitement actuel de tous les troubles de l’INB consiste à soulager les symptômes. Les médicaments anticholinergiques, tels que le trihexyphénidyl et la benztropine, aident à réduire la rigidité, la dystonie et les tremblements. Le baclofène, par voie orale ou intrathécale, est utile pour traiter la spasticité. Les médicaments dopaminergiques peuvent être utiles en cas de parkinsonisme coexistant. Les benzodiazépines peuvent être utiles dans le traitement de la chorée, des tremblements et de la spasticité. Il n’existe pas de données comparatives sur l’efficacité de ces agents. La dystonie étant une caractéristique importante, les injections de toxine botulique A peuvent être le traitement le plus efficace. La stimulation cérébrale profonde (DBS) du globus pallidus peut apporter un certain soulagement. Plusieurs rapports de cas et séries de cas ont montré des améliorations de la parole, de l’écriture, de la marche et des échelles globales de la fonction motrice et un seul rapport de cas a montré un bénéfice à long terme. La défériprone, un agent chélateur du fer qui traverse la barrière hémato-encéphalique, a été étudiée dans le cadre d’un petit essai pilote sans insu chez quatre patients atteints de PKAN et a montré une diminution de l’accumulation de fer à l’IRM chez deux patients et une amélioration légère à modérée de la fonction motrice chez trois patients. Un autre petit essai pilote utilisant la défériprone chez neuf patients atteints de PKAN a montré une réduction significative de l’accumulation de fer à l’IRM mais pas d’amélioration clinique significative ni d’amélioration de la qualité de vie. D’autres études utilisant la défériprone sont prévues.

4. Conclusion

Nous rapportons le cas d’une femme qui a développé une dystonie orolinguale à l’âge de 48 ans, suivie de l’apparition d’un blépharospasme, d’une dystonie cervicale, d’un parkinsonisme et d’une légère déficience cognitive. L’IRM a montré le signe diagnostique de l' »œil du tigre » et le test génétique a confirmé une mutation homozygote faux-sens compatible avec le diagnostic de PKAN. La PKAN est une maladie génétique rare qui se manifeste le plus souvent dans l’enfance et l’adolescence, mais elle doit être prise en compte dans le diagnostic différentiel des patients adultes ayant des antécédents de syndrome extrapyramidal progressif. Comme les résultats radiographiques de cette maladie sont assez caractéristiques, un test génétique doit être effectué si l’IRM montre des signes d’accumulation de fer. Les stratégies de traitement optimales ne sont pas connues et, à l’heure actuelle, les thérapies doivent être axées sur les manifestations spécifiques de la maladie.

Conflit d’intérêts

L’auteur déclare qu’il n’y a pas de conflit d’intérêts.

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