Pediatric Conjugated Hyperbilirubinemia – Diagnosis and Treatment

Kuva: ”Vauva vastasyntyneiden teho-osastolla.” Jacoplane (no, hänen vanhempansa ainakin) – Oma työ. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Esittely

Bilirubiini on pigmentti (tetrapyrroli), joka muodostuu normaalissa kataboliareitissä hemiryhmästä. Se on siis kypsän punasolun tuhoutumisen jätetuote. Aineenvaihduntansa mukaan se voidaan luokitella konjugoituneeseen (korreloi suoran bilirubiinin kanssa) ja konjugoimattomaan bilirubiiniin (korreloi epäsuoran bilirubiinin kanssa).

Kuva: ”Breakdown of Heme in macrophages and intestine” by Johndheathcote. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Hyperbilirubinemia voidaan määritellä veren kohonneeksi bilirubiinipitoisuudeksi, joka ilmenee keltaisuutena (myös ikterus). Keltaisuus ilmenee, kun keltaiset bilirubiinipigmentit laskeutuvat ihoon, kovakalvoille, limakalvoille ja muihin kudoksiin johtaen kellertävään värimuutokseen.

Bilirubiinin normaaliarvot ovat:

• Overumin kokonaisbilirubiini välillä 0,2-1,2 mg/dl.
• Overumin suora bilirubiini välillä 0,2-1,2 mg/dl.1 ja 0,4 mg/dl.

Se katsotaan hyperbilirubinemiaksi, kun:

• Serumin suora bilirubiini on ≥ 1 mg/dl (jos kokonaisbilirubiini on < 5 mg/dl).
• Serumin konjugoitu bilirubiini on > 20 % kokonaisbilirubiinista (jos kokonaisbilirubiini on > 5 mg/dl).

Pediatrisen konjugoidun hyperbilirubinemian etiologia

Joillakin vastasyntyneillä, erityisesti ennenaikaisilla vauvoilla, pientä bilirubiinin nousua voidaan pitää normaalina; sitä on kuitenkin aina tutkittava, koska korkeaa bilirubiinipitoisuutta konjugoidun bilirubiinin kustannuksella ei voida koskaan pitää normaalina.

Hyperbilirubinemiaa voivat aiheuttaa monet sairaudet, mutta ne voidaan karkeasti luokitella kahteen ryhmään: ekstrahepaattiset häiriöt (prehepaattiset syyt, kuten hemolyysi, joka johtuu punasolujen sisäisistä vioista tai ekstrinsisistä syistä, jotka johtavat punasolujen repeämiseen, tai posthepaattiset syyt, mukaan lukien sappiteiden tukkeutuminen) ja intrahepaattiset häiriöt (maksasairaudet).

Lapsilla on useita konjugoituneen hyperbilirubinemian tiloja :

• Infektiot: Virusperäiset (hepatiitti A-E, herpes, adenovirus, sytomegalovirus, HIV); bakteeri (sepsis, virtsatieinfektiot), vihurirokko, tuberkuloosi jne.
• Sappitiehyen tukkeutumista aiheuttavat sairaudet, kuten sappitieatresia, sappitiehyen perforaatio, sappikivitauti jne
• Hormonaalisen järjestelmän sairaudet: kilpirauhasen vajaatoiminta, septooptinen dysplasia jne.
• Geneettiset/metaboliset: kystinen fibroosi, Alagillen oireyhtymä, alfa-1-antitrypsiini jne.
• Säilytyshäiriöt:
• Altistuminen monille lääkkeille, mukaan lukien keftriaksoni, metotreksaatti, erytromysiini, tetrasykliini jne.

Pediatrisen konjugoidun hyperbilirubinemian diagnostiikka

Historia

Lasten hyperbilirubinemian diagnoosin tekemiseksi on erittäin tärkeää ottaa hyvä kliininen anamneesi, mukaan lukien vanhempien ja lähisukulaisten patologiset ennakkotiedot, muun muassa mahdollinen sukulaisuussuhde vanhempien välillä, mahdolliset raskauden ja synnytyksen aikaiset komplikaatiot, mahdollinen altistuminen infektiosairaudelle ennen syntymää tai sen jälkeen (kuten hepatiitti, malaria, sytomegalovirus ja leptospiroosi).

Kuva: ”Vastasyntynyt lapsi valohoidossa vastasyntyneen keltaisuuden hoitoon”, Martin Pot. Lisenssi: CC BY 3.0

Tutkimus

Fyysinen tutkimus on erittäin tärkeä hyperbilirubinemian diagnosoinnissa. Tärkein merkki on keltaisuus eli kovakalvon, limakalvojen ja ihon kellertävä värimuutos. Vauvan virtsa muuttuu tummaksi, ja syystä riippuen ulosteet voivat olla valkoisia.

On myös erittäin tärkeää tehdä vauvalle neurologinen tutkimus (refleksit ja ulkoisten ärsykkeiden vaste) keskushermostovaurion (joka tunnetaan nimellä kernikterus tai bilirubiinienkefalopatia) määrittämiseksi. Tämä osoittaa vakavan hyperbilirubinemian.

Muut tärkeät parametrit, jotka on tutkittava, ovat kasvuparametrit, elintoiminnot, sydän- ja hengitysäänet, vatsan tutkiminen (pernan tai maksan epänormaalin kasvun määrittämiseksi).

Pediatrisen konjugoituneen hyperbilirubinemian laboratoriokokeet

Tarvittavat laboratoriokokeet ovat:

1. Täydellinen verenkuva, joka on välttämätön hemolyysin seulontaan.
2. Serumin aminotransferaasiarvot tehdään maksan toiminnan tutkimiseksi. Niihin kuuluvat aspartaattiaminotransferaasi ja alaniiniaminotransferaasi .
3. Serologinen seulonta virusten varalta.
4. Alkalifosfataasi, koska sen nousu voi viitata sappiteiden tukkeutumiseen.
5. Gamma-glutamyylitranspeptidaasi, jonka pitoisuudet voivat auttaa erottamaan kohonneen ALP:n maksalähteestä muusta syystä.
6. fraktioitu bilirubiini.

Muun muassa maksan toimintakokeet (LFT:t tai LF:t) ovat välttämättömiä diagnoosin tekemiseksi, ja niihin kuuluvat protrombiiniaika (PT/INR), aktivoitu partiaalinen tromboplastiiniaika (aPTT), albumiini, bilirubiini (suora ja epäsuora) ja maksan transaminaasit (AST ja ALT). Biopsia ja kuvantamistutkimukset varataan yleensä niille tapauksille, joiden diagnoosi on epäselvä tai joissa hylätään obstruktiiviset patologiat.

Kolestaattiset syyt lasten konjugoituneeseen hyperbilirubinemiaan

Sappitieatresia

Sappitieatresia on toinen hyvin yleinen konjugoituneen hyperbilirubinemian syy. Potilaalla voi olla ekstrahepaattisen sappitiehyen täydellinen tai osittainen tukos eri kohdissa; yleisimmät osat, joihin tämä vaikuttaa, ovat kuitenkin maksakanava ja yhteinen sappitiehyt. Osittainen tukos johtuu yleensä sappitiehyen varrella olevasta fibroinflammaatiosta.

Tämä fibroinflammaatio johtuu perinataalisesta sairaudesta, yleensä virusinfektiosta, joka vaikuttaa sappitiehyen limakalvoon. Kun infektio etenee, immunologinen järjestelmä reagoi ja limakalvolla tapahtuu epiteelin paksuuntumista, joka johtaa kanavan tukkeutumiseen. Ajan edetessä paisuva limakalvo kehittyy skleroosiksi ja fibroosiksi, mikä aiheuttaa ensimmäisen elinkuukauden aikana täydellisen sappitiehyen atresian ja sen myöhemmät komplikaatiot.

Sappitiehyen atresian diagnosoinnissa on myös erittäin tärkeää ottaa kattava kliininen anamneesi, suorittaa hyvä fyysinen tutkimus ja laboratoriokokeet, kuten aiemmin mainittiin; tässä tapauksessa kuvantamismenetelmistä (kuten ultraäänitutkimuksesta, hepatobiliaryskannauksesta (HIDA-kuvauksesta) tai jopa intraoperatiivisesta sappitiehyen kuvantamistutkimuksesta (kolegrafia- eli kolangiogrammitutkimuksen avulla tehdystä kuvasta.) Voi olla kuitenkin erittäin paljon hyötyä diagnoosin tekemiseen.

Mikään primaarinen lääkehoito ei ole tehokas sappitieatresian korjaamisessa, joten diagnoosin varmistuttua kirurginen toimenpide on välttämätön, ja monissa tapauksissa itse leikkaus voi olla diagnostinen. Se voidaan tehdä intraoperatiivisena kolangiografiana tai Kasain portoenterostomiana. Maksansiirrot on varattu vaikeisiin tapauksiin.

Koledokaalikystat

Viimeiseksi koledokaalikystat, jotka tunnetaan paremmin synnynnäisenä sappiteiden laajentumana, voivat myös aiheuttaa konjugoitunutta hyperbilirubinemiaa. Yleisin synnynnäinen poikkeavuus koledokaalikystat on ekstrahepaattisen sappitiehyen laajentuma (1 100 000-150 000 vastasyntyneestä). Koledokokkikystan oireet voivat ilmetä missä iässä tahansa, mutta niille on kuitenkin tyypillistä, että vauvoilla ja lapsilla esiintyy obstruktiivista keltaisuutta ja vatsakipua. Niillä on naispuolinen taipumus, ja naisten ja miesten välinen suhde on noin 3-4:1. Ne ovat yleisempiä tietyillä aasialaisilla roduilla.

Koledokokkikystien tyypit: Alun perin kuvattiin kolme erilaista koledokokkikystaa, mutta Todani ja kumppanit luokittelivat ne edelleen viiteen eri tyyppiin, jotka on kuvattu alla:

1. Tyyppi I: Sappitiehyt on laajentunut. Se voi olla kystinen, fokaalinen tai fusiforminen (havaitaan 90-95 %:ssa tapauksista).
2. Tyyppi II: Tällöin nähdään ekstrahepaattisen sappitiehyen divertikkeli.
3. Tyyppi III: Tyypillistä on koledokokkelit.
4. Tyyppi IV: On olemassa kahta tyyppiä, tyyppi IV-A ja tyyppi IV-B. Tyyppi IV-A on toiseksi yleisin tyyppi, ja sillä tarkoitetaan sekä intrahepaattista että ekstrahepaattista sappiteiden laajentumaa. Tyypissä IV-B on kyse useiden ekstrahepaattisten kystien harvinaisesta epämuodostumasta.
5. Tyyppi V: Tämä tyyppi tunnetaan myös nimellä Carolin tauti, kun siihen liittyy maksan fibroosia. Tyyppi V sisältää yksittäisiä tai useita maksansisäisiä kystia.

Kuva: ”5 erilaista koledokaalikystaa. Tyyppi I: Ekstrahepaattisen sappitiehyen laajentuma; Tyyppi II: Kysta yhteisestä sappitiehyeestä (CBD); Tyyppi III: Choledochocele tai CBD:n distaalisen osan laajentuma; Tyyppi IV: Sekä ekstrahepaattisen että intrahepaattisen sappitiehyen laajentuma; Tyyppi V: Carolin tauti, vain maksansisäisen kanavan laajentuma. CHD: yhteinen maksakanava, LHD: Vasen maksakanava ja RHD: Oikea maksakanava.” By I, Drriad. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

Se esiintyy yleisesti 1-3 kuukauden ikäisillä imeväisillä. Kliinisesti heillä esiintyy kuumetta, kipua vatsan oikeassa yläneljänneksessä, akolista tai kalpeaa ulostetta ja hepatomegaliaa, ja tämä kuva muistuttaa sappitieatresiaa. Jos koledokokkikysta diagnosoidaan ennen syntymää, keltaisuus ilmenee vasta 1-3 viikon kuluttua syntymästä. Kun koledokokkikysta ilmenee myöhemmin, se ilmenee kliinisesti vasta 2 vuoden iässä, ja se voi ilmetä klassisella vatsakivun, palpoitavan vatsamassan ja keltaisuuden muodostamalla kolmiosaisella oireyhtymällä, joista kaksi esiintyy lähes 85 prosentilla lapsista esittelyhetkellä. Muita yleisiä piirteitä ovat sappitietulehdus, haimatulehdus ja kystan repeämisestä johtuva sappitieperitoniitti.

Laboratoriotutkimukset sekä kuvantaminen ovat välttämättömiä lopullisen diagnoosin saamiseksi. Laboratoriotutkimuksiin kuuluvat tavanomaiset maksan toimintakokeet, verenkuva ja hyytymisprofiilit. Kuvantamistutkimuksiin kuuluvat muun muassa ultraäänitutkimus, tietokonetomografia, magneettikuvaus, magneettiresonanssikolangiopankreatografia ja endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia.

Ultraäänitutkimus auttaa koledokokkikystien diagnosoinnissa, ja sen spesifisyys on lapsilla hyvin korkea, 97 %, mutta diagnoositarkkuus antenataalisesti on heikko; näin ollen sitä käytetään ensisijaisena kuvantamismodaliteettina, kun kyseessä on vastasyntyneen keltatauti, joka on jatkunut yli kaksi viikkoa syntymän jälkeen. Se on hyödyllinen myös koledokokkikystien ja sappitieatresian erottamisessa toisistaan.

Tietokonetomografian käyttö koledokokkikystien diagnosoimiseksi on kiistanalaista. Pienikokoiset kystat tai koledokokeleet jäävät CT-kuvauksissa huomaamatta, mutta ne nähdään helposti magneettiresonanssikolangiopankreatografiassa (MRCP). CT-kuvaus saattaa olla MRCP:tä parempi postoperatiivisessa vaiheessa sappi-enteriittisen anastomoosin sijainnin havaitsemisessa ja sen mahdollisen ahtauman määrittelyssä.

Magneettiresonanssikolangiopankreatografia (MRCP) on parempi vaurioiden havaitsemisessa ja määrittelyssä. Nykyään sitä pidetään kultaisena standardina koledokokkikystien kuvantamisessa; sen haittapuolena on kuitenkin se, että sillä ei pystytä tarkasti havaitsemaan mitään anomaalista haiman ja sappitiehyen yhdistymistä. Tällä ei kuitenkaan ole suurta merkitystä potilaan hoidon määrittelyssä. Lisäksi MRCP:n herkkyys on suurempi aikuisilla kuin pikkulapsilla.

Endoskooppinen retrogradinen kolangiopankreatografia (ERCP) on paras väline sappiteiden anatomian tuntemiseen, ja siitä on siten apua koledokokkikystien diagnosoinnissa.

Hoito käsittää ensisijaisesti kirurgisen toimenpiteen. Sisäinen tyhjennysmenetelmä, joka tunnetaan nimellä kysta-enterostomia (joka voi olla joko kysta-duodenektomia tai kysta-jejunostomia), tehtiin aiemmin koledokokkikystien kirurgisessa hoidossa; postoperatiivisesti havaittiin kuitenkin erilaisia komplikaatioita, kuten pahanlaatuisuutta jäljelle jääneessä kystassa, haimatulehdusta ja kolangiittia, joten niistä luovuttiin.

Tällä hetkellä suositeltava kirurginen toimenpide on kystan poisto ja sen jälkeen Roux-en-Y hepaticojejunostomia tai choledochojejunostomia. Kystan poiston ansiosta ahtauman muodostuminen postoperatiivisesti vähenee. Muitakin vaihtoehtoja eli maksan duodenotomiaa on ehdotettu, jotta anastomoosiin pääsee käsiksi ERCP:llä, jos postoperatiivisia komplikaatioita ilmenee. Maksan duodenotomian käyttöä ei kuitenkaan ole laajalti hyväksytty, koska se voi aiheuttaa sappitie-refluksia ja kolangiittia.

Kystan poiston jälkeen maksansisäisten kanavien luotaaminen ja runsas huuhtelu suolaliuoksella on välttämätöntä, jotta liete ja mahdolliset kivet saadaan poistettua kanavistosta kokonaan. Lisäksi tukos voi esiintyä proksimaalisessa sappitiejärjestelmässä, joka voidaan laajentaa. Näin ollen ennen kystan poistoa intraoperatiivinen kolangiografia on pakollinen.

Pediatrisen konjugoituneen hyperbilirubinemian geneettiset viat

Hyperbilirubinemiaan ja maksansisäiseen kolestaasiin liittyviä perinnöllisiä oireyhtymiä on paljon. Monet niistä liittyvät geneettisiin mutaatioihin, kuten geeniin SERPINAI (alfa 1- antitrypsiini), JAG1 (aiheuttaa Alagillen oireyhtymän), ATP8B1 (tunnetaan myös nimellä FIC1), ABCB11 (sappisuolan vientipumppu ), MDR3 (ABCB4) ja MRP2 (aiheuttaa Dubin-Johnsonin oireyhtymän).

1) Alagillen oireyhtymä

Alagillen oireyhtymä on autosomaalinen dominantti geneettinen häiriö, joka voi vaikuttaa moniin kehon osiin. Mutaatio esiintyy kromosomin 20 lyhyessä haarassa (20p12). Yksi 20:stä tai 30:stä mutaatiosta tapahtuu de novo. Alagillen oireyhtymässä yksi eniten sairastuneista elimistä on maksa ja sappitiet. Nämä sappiteiden epämuodostumat aiheuttavat sapen kertymistä maksaan eli kolestaasia, joka aiheuttaa maksan arpeutumista ja muuttaa siten sen toimintaa.

Alagillen oireyhtymässä maksavauriosta johtuvia oireita voivat olla muun muassa keltaisuus, kutiava iho ja ksantoomat. Kuitenkin myös sydän kärsii, ja potilaalla voi olla pulmonaalinen ahtauma. Pulmonaalisessa ahtaumassa veren virtaus sydämestä keuhkoihin on heikentynyt. Samanaikaisesti voi esiintyä myös synnynnäisiä sydänsairauksia, kuten kammioväliseinävikoja, Fallot’n tetralogiaa jne. Myös aivot, selkäydin, munuaiset ja verisuonet voivat olla vaurioituneet.

Alagillen oireyhtymässä on tyypillisiä kasvonpiirteitä. Potilaalla on yleensä kolmionmuotoiset kasvot, leveä ja ulkoneva otsa, leveä nenäsilta, syvällä sijaitsevat silmät ja pieni, terävä leuka. Diagnoosi on vaikea, ja se edellyttää vähintään kolmea tyypillistä fyysistä piirrettä, näyttöä sappiteiden tukoksesta (kolestaasi) ja maksabiopsiaa.

Hoito riippuu taudin vaikeusasteesta Alagillen oireyhtymässä. Lievässä taudissa annetaan ursodeoksikolihappoa sappitievirtauksen helpottamiseksi ja antihistamiineja, kuten difenhydramiinia, kutinan hallitsemiseksi. Vaikeissa tapauksissa voidaan tarvita maksansiirtoa. Vitamiinilisästä on todettu olevan apua, erityisesti A-, D-, E- ja K-vitamiineista. Myös sinkkilisästä on hyötyä. Näillä potilailla on kyvyttömyys imeä näitä vitamiineja, joten lisäravinteiden antaminen auttaa helpottamaan potilaan optimaalista kasvua.

2) Dubin-Johnsonin oireyhtymä

Tälle oireyhtymälle on ominaista eristetty konjugoitunut krooninen hyperbilirubinemia ilman viitteitä hemolyysistä, joka johtuu viasta konjugoidun bilirubiinin eliminoinnissa sappeen (maksansisäinen kolestaasi). Sen aiheuttaa MRP2-geenin mutaatio. Se on hyvänlaatuinen tila, joka ei vaadi erityistä hoitoa.

Rotorin oireyhtymä

Se on harvinainen sairaus, jolle on ominaista krooninen konjugoitu ja konjugoimaton hyperbilirubinemia ilman hemolyysiä. Geneettistä periytymistä ei vielä tunneta. Apply. Retain.