Nach seinem Abschluss wurde Sewell von Judi Dench, die ihn während seines Studiums an der Central School of Speech and Drama in einem Stück inszeniert hatte, an einen Agenten vermittelt. Sein Durchbruch war 1993, als er die Hauptrolle des unangenehmen Tim in Michael Winners Film Dirty Weekend spielte. Winner hatte ihn ausgewählt, nachdem er ihn in einem Theaterstück am Criterion Theatre gesehen hatte. Ebenfalls 1993 spielte Sewell in der BBC-Serie von George Eliots Middlemarch und auf der Bühne in Tom Stoppards Stück Arcadia am Royal National Theatre (Lyttelton). Zu seinen Filmen gehören Cold Comfort Farm (1995) unter der Regie von John Schlesinger, die Hauptrolle des John Murdoch in dem Science-Fiction-Film Dark City (1998), Amazing Grace, The Illusionist und Nancy Meyers‘ romantische Komödie The Holiday. Amazing Grace handelt von William Wilberforces politischem Kampf zur Abschaffung der Sklaverei in Großbritannien, wobei Sewell Wilberforces Mitstreiter Thomas Clarkson spielt. Sewell ist bekannt für seine schurkischen Rollen, wie zum Beispiel in A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy und The Illusionist. Er sprach über seine Unzufriedenheit darüber und sagte, er wolle „nicht noch einmal einen Bösewicht spielen“. „Jeder hat sein Ding, um das er herumkommen muss“, bemerkt Sewell. „Bei mir ist es so: Okay, wie kann ich diesen Bösewicht der Oberschicht im 19. Jahrhundert anders und interessant machen?“
Im Jahr 2008 trat Sewell in der HBO-Miniserie John Adams als Alexander Hamilton auf.
Lobende Erwähnung fand er für seine Darstellung von Charles II in der BBC-Serie Charles II: The Power and The Passion. Zu den Darstellern der Serie gehörten Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves und Shirley Henderson, und sie umspannte das Leben des Königs von seinen letzten Tagen im Exil bis zu seinem Tod. Er spielte die Hauptrolle in dem umstrittenen Film Downloading Nancy, der am 5. Juni 2009 veröffentlicht wurde. Auf dem Sundance Film Festival 2008 verließ das Publikum die Vorführung, und im Sommer 2008 war ein Kinostart noch ungewiss. Trotz der Kontroverse unterstützt Sewell den Film weiterhin nachdrücklich. „Es ist ein Film, auf den ich sehr stolz bin, ob man ihn nun für gelungen oder misslungen hält, ob man ihn mag oder nicht. Ich bin stolz darauf, darin mitzuspielen.“ Zwischen 2006 & 2009 las Sewell im BBC-Radio Russell Thorndikes Geschichten von Doctor Syn – die Abenteuer eines Geistlichen, Abenteurers, Schmugglers und Piraten aus dem 18. Obwohl er am besten für seine Arbeit in Kostümdramen bekannt ist, bevorzugt Sewell „krawattenlose“ Rollen in modernen Stücken, wie zum Beispiel die Rolle des Petruchio in der BBC-Version von Shakespeares Der Widerspenstigen Zähmung von 2005. Die Rolle wurde im Rahmen der Reihe ShakespeaRe-Told gezeigt und brachte ihm eine Nominierung als bester Schauspieler bei den BAFTA Television Awards 2006 ein. In dieser modernen Nacherzählung der Geschichte verlagert sich die Handlung vom italienischen Padua des 17. Jahrhunderts ins London des 21. Es war das vierte Mal, dass Sewell in einem Werk mitwirkte, das auf einem Shakespeare-Stück basiert, seit er professioneller Schauspieler ist: 1995 spielte er Hotspur in Henry IV, Part 1, 1996 Fortinbras in Hamlet und 1999 die Titelrolle in Macbeth. Die Rolle brachte ihn auch wieder mit seiner Charles II-Kollegin Shirley Henderson zusammen.
Von Juni bis Juli 2006 spielte er in der Premiere und Erstaufführung von Tom Stoppards neuestem Stück Rock ’n‘ Roll am Royal Court Theatre und von Juli bis November 2006 am Duke of York’s Theatre. Das Stück war ein kritischer und kommerzieller Erfolg, spielte vor ausverkauften Häusern und erhielt mehrere Auszeichnungen und Nominierungen, darunter den Sieg für Sewell in der Kategorie Bester Schauspieler bei den Evening Standard Awards, den Critics‘ Circle Awards und den Olivier Awards.
Für Collins hat er elf der James-Bond-Bücher von Ian Fleming auf 36 CDs aufgenommen. Er arbeitet weiterhin in Film, Fernsehen und Theater und spielt die Hauptrolle des Dr. Jacob Hood in der CBS-Fernsehserie Eleventh Hour. Im November 2009 beendete er die Dreharbeiten für die Miniserie The Pillars of the Earth, die 2010 im Fernsehen ausgestrahlt wurde. 2010 spielte er den italienischen Detektiv Aurelio Zen, basierend auf den Bestseller-Romanen von Michael Dibdin, in der BBC One-Dramaserie Zen. Die drei Episoden wurden in Rom gefilmt und Anfang Januar 2011 auf BBC One ausgestrahlt. Die Serie wurde von der BBC nach nur einer Staffel abgesetzt. Außerdem hatte er eine kleine Rolle in dem Film The Tourist, in dem auch Angelina Jolie und Johnny Depp mitspielten und der 2010 in die Kinos kam. Er spielte den Hauptvampir Adam in dem Film Abraham Lincoln: Vampirjäger, der in New Orleans gedreht wurde und im Juni 2012 in die Kinos kam.
Sewell spielte die Rolle des Ethics Man in Darkside, Tom Stoppards Hörspiel aus dem Jahr 2013, das auf Pink Floyds Album The Dark Side of the Moon basiert. Sewell spielte zusammen mit Dwayne Johnson die Rolle des Autolycus in dem Film Hercules, der im Juli 2014 veröffentlicht wurde. Im Jahr 2015 verkörperte Sewell die Rolle von Sir Claude, einer wilden Katze, in Blinky Bill the Movie. Zuletzt war Sewell als hochrangiger amerikanischer Nazi-Funktionär John Smith in The Man in the High Castle und als Lord Melbourne in Victoria zu sehen.