Når han var færdiguddannet, fik Sewell en agent af Judi Dench, som havde instrueret ham i et stykke, mens han gik på Central School of Speech and Drama. Hans gennembrudsår var i 1993, hvor han spillede hovedrollen som den ubehagelige Tim i Michael Winners film Dirty Weekend. Winner valgte ham efter at have set ham i et stykke på Criterion Theatre. Ligeledes i 1993 spillede Sewell hovedrollen i BBC-serien af George Eliots Middlemarch og på scenen i Tom Stoppards stykke Arcadia på The Royal National Theatre (Lyttelton). På film har han bl.a. medvirket i filmen Cold Comfort Farm fra 1995, instrueret af John Schlesinger, hovedrollen som John Murdoch i science fiction-filmen Dark City i 1998, Amazing Grace, The Illusionist og Nancy Meyers’ romantiske komedie The Holiday. Amazing Grace handler om William Wilberforces politiske kamp for at afskaffe slaveriet i Storbritannien, hvor Sewell spiller Wilberforces medkæmper Thomas Clarkson. Sewell er kendt for sine skurkeroller, som f.eks. i A Knight’s Tale, The Legend of Zorro, Bless the Child, Helen of Troy og The Illusionist. Han talte om sin utilfredshed med dette og sagde, at han “ikke ønsker at spille en skurk igen”. “Alle har deres ting, som de skal komme rundt om,” bemærker Sewell. “Med mig er det ligesom okay, hvordan kan jeg gøre denne overklassens skurk i det 19. århundrede anderledes og interessant?”
I 2008 optrådte Sewell i HBO-miniserien John Adams som Alexander Hamilton, og han modtog rosende ord for sin portrættering af Charles II i BBC’s Charles II: The Power and The Passion. I serien medvirkede bl.a. Ian McDiarmid, Helen McCrory, Rupert Graves og Shirley Henderson, og den dækkede kongens liv fra hans sidste dage i eksil til hans død. Han medvirkede i den kontroversielle film Downloading Nancy, som blev udgivet den 5. juni 2009. På Sundance Film Festival i 2008 gik publikum ud af visningen, og i sommeren 2008 var en eventuel biografudgivelse stadig usikker. På trods af kontroversen fortsætter Sewell med at støtte filmen. “Det er en film, jeg er meget stolt af, uanset om man mener, at den mislykkes eller lykkes, om man kan lide den eller ikke kan lide den. Jeg er stolt af at være med i den.” Mellem 2006 & 2009 læste Sewell på BBC Radio Russell Thorndikes historier om doktor Syn – eventyrene om en præst, eventyrer, smugler og pirat fra det 18. århundrede. selv om han er bedst kendt for sit arbejde i kostume-dramaer, foretrækker Sewell “cravat-løse” roller i moderne stykker, som f.eks. rollen som Petruchio i BBC’s 2005-version af Shakespeares The Taming of the Shrew fra 2005. Denne blev vist som en del af serien ShakespeaRe-Told, og rollen indbragte ham en nominering som bedste skuespiller ved BAFTA Television Awards i 2006. I denne moderne genfortælling af historien bevæger handlingen sig fra det 17. århundredes Padua i Italien til det 21. århundredes London. Denne produktion markerede fjerde gang, at Sewell medvirkede i et værk baseret på et Shakespeare-stykke, siden han blev professionel skuespiller: han havde tidligere spillet Hotspur i Henry IV, første del i 1995, Fortinbras i Hamlet i 1996 og titelrollen i Macbeth i 1999. I rollen blev han også genforenet med sin Charles II-medspiller Shirley Henderson.
Han medvirkede i premieren og første oplag af Tom Stoppards seneste stykke Rock ‘n’ Roll på Royal Court Theatre fra juni til juli 2006 og på Duke of York’s Theatre fra juli til november 2006. Stykket var en kritisk og kommerciel succes, der blev spillet for fulde huse og indbragte adskillige priser og nomineringer, herunder sejre til Sewell i kategorien bedste skuespiller ved The Evening Standard Awards, The Critics’ Circle Awards og The Olivier Awards.
Han har indspillet elleve af Ian Flemings James Bond-bøger på 36 cd’er for Collins. Han fortsætter med at arbejde inden for film, tv og teater og spiller hovedrollen som Dr. Jacob Hood i CBS tv-serien Eleventh Hour. Han afsluttede i november 2009 optagelserne til miniserien The Pillars of the Earth, som blev vist på tv i 2010. I 2010 spillede han den italienske detektiv Aurelio Zen, baseret på Michael Dibdins bestsellerromaner, i dramaserien Zen på BBC One. De tre episoder blev optaget i Rom og vist på BBC One i begyndelsen af januar 2011. Serien blev aflyst af BBC efter kun én sæson. Han havde også en lille rolle i filmen The Tourist, som også havde Angelina Jolie og Johnny Depp i hovedrollerne, og som blev vist i biograferne i 2010. Han spillede hovedrollen som vampyren Adam i filmen Abraham Lincoln: Vampire Hunter, som blev optaget i New Orleans og udgivet i juni 2012.
Sewell spillede rollen som Ethics Man i Darkside, Tom Stoppards radiodrama fra 2013, der er baseret på Pink Floyds album The Dark Side of the Moon. Sewell spillede sammen med Dwayne Johnson, som Autolycus, i filmen Hercules, som blev udgivet i juli 2014. I 2015 lagde Sewell stemme til rollen som Sir Claude, en vildtlevende kat, i Blinky Bill the Movie. Sewell har senest optrådt som den højtstående amerikansk-omvendt-nazistisk embedsmand John Smith i The Man in the High Castle og som Lord Melbourne i Victoria.