Udvalgte eksempler på personaliseret medicin inden for kræft, CoDxs & Udfordringer på området
Personaliseret medicin omfatter mere end genetik. Sociale, familiemæssige, adfærdsmæssige, miljømæssige og økonomiske faktorer bidrager også til sygdomsudvikling og resistens over for behandling. Her følger nogle eksempler. All-trans retinsyre anses for at være yderst effektiv til behandling af akut promyelocytær leukæmi på grund af identifikationen af PML-ARRA-fusionsgenet. Ved hjælp af en lignende fremgangsmåde blev BCR-ABL-fusionsgenet fundet nyttigt til behandling af kronisk myelogen leukæmi og til udvikling af imatinib. På grundlag af identifikation og karakterisering af erbref-2/HER2-amplifikation blev anti-HER2-terapeutikumet trastuzumab udviklet til brug ved behandling af bryst- og mavekræft. Andre eksempler på personlig medicin inden for kræft omfatter Herceptin, der anvendes til behandling af kvindelige brystkræftpatienter, som udtrykker højere niveauer af HER2, og Gleevec, der anvendes til kronisk myeloid leukæmi (CML) for at hæmme tyrosinkinase. Der er blevet rapporteret om mutationer i tyrosinkinase-genet, som påvirker ekspressionen af EGFR i lungekræft, BRAF-genmutationer i melanom og EML-ALK-translokationer i lungekræft, og de har betydning for personlig medicin. Derimod er nogle specifikke genmutationer i forskellige kræftformer ikke nyttige i forbindelse med kræftbehandling, da patienterne ikke reagerer på behandlingen. Eksempler herpå er KRAS-mutationer og behandling med cetuximab mod den epidermale vækstfaktor i kolorektal cancer og behandling af lungetumorer med høj ERCC-ekspression med platinerende lægemidler i lungekræft. I tumorer hos nogle patienter med lavt udtryk for cytokrom P450 (CYP2D2-variant) var tamoxifenresponset lavt hos østrogenreceptorpositive brystkræftpatienter. Desuden viste patienter med høj cytokrom P450-ekspression bivirkninger af deres behandling med tamoxifen. Forskerne anslår, at der findes 286 kendte tumorsuppressorgener og 33 kendte onkogener; mange af disse gener er målrettet af medicinalindustrien. Her understreges det, at muteret KRAS ikke er målbart, men handlingsmæssigt og bør udnyttes i personlig medicin, fordi det har indflydelse på behandlingsvalg (da det er en rutinemæssig biomarkør).
En række lægemidler kan anvendes til behandling af kræft ved tilstedeværelse af specifikke biomarkører. Som eksempler kan nævnes irinotecan med UGT1A1 som biomarkør for kolorektal cancer, cetuximab med EGFR- og KRAS-markører for kolorektal cancer og hoved- og halskræft, gentifinib med EGFR-TK-mutationer som biomarkør for NSCLC, busulfan med Ph+ som markør for CML, denileukin diftitox med CD24+ som markør for kutant T-celle lymfom, imatinib med Ph+ og C-Kit som markører for CML og gastrointestinale stroma-tumorer, trastuzumab med EbR2-overekspression som biomarkør for bryst- og gastrointestinale kræftformer, mercaptopurin med TPMT som biomarkør for leukæmi, decatinib med Ph+ som biomarkør for akut lymfatisk leukæmi og CML, thioguanin med TPMT som biomarkør for akut leukæmi og kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), erlotinib med EGFR+ som biomarkør for NSCLC og bugspytkirtelkræft, nilotinib med Ph+ som biomarkør for CML, arsentrioxid med PMAL og RAR-α som biomarkører for akut myeloid leukæmi (AML), lapatinib med HER2+ som biomarkør for brystkræft og panitumumumab med EGFR og KRAS som biomarkører for colorectal- og brystkræft.
Personaliseret medicin omfatter ikke kun skræddersyning af den rigtige behandling/medicin til den rigtige person, men også vurdering af prædisponering for sygdom, undertiden flere år før en sygdom er fuldt udviklet (f.eks, før metastasering). Der mangler at blive etableret yderligere aspekter af infrastrukturen, før personliggjort medicin kan omsættes til praksis. F.eks. anvendes der stadig “one-size-fits-all”-metoden til behandling af kræft, uanset om behandlingen omfatter kemoterapi eller stråling. Et eksempel er det genetisk baserede lægemiddel ipilimumab, som anvendes til behandling af melanom, og som kun har en responsrate på 11 %. Et andet lægemiddel, PLX4032, er også ineffektivt til behandling. Der er observeret modstridende rapporter om behandling af tyktarmskræft med cetuximab-holdig kombinationsterapi, hvilket gør det vanskeligt for lægerne at træffe behandlingsbeslutninger.
Udtrykket “companion biomarker” bruges undertiden inden for personlig medicin om biomarkørbaserede test, der vil hjælpe en læge med at træffe en behandlingsbeslutning ved at vælge et lægemiddel, der er forbundet med den pågældende test. Fordelen ved en sådan tilgang er, at dette undersøgelsesdesign kun kræver et lille antal deltagere for at følge virkningerne af behandlingen.
Udfordringer inden for personlig medicin omfatter matchning af avancerede teknologier (genomik, proteomik, epigenomik) med in silico-teknikker, løsning af tumorheterogenitetsrelaterede problemer i patienternes molekylære profiler, fortolkning af bioinformatikresultater og etiske spørgsmål i forbindelse med genetiske test og anvendelse af resultaterne i behandlingen. På nuværende tidspunkt findes der ingen valideret teknologi, som har vist sig at kunne integrere kliniske og biomedicinske data fra forskellige områder effektivt og levere målrettet viden til læger i et sprog, som de kan følge. Desuden findes der ingen klare retningslinjer for udøvelse af personaliseret medicin i forbindelse med kræft, bortset fra behandling af nogle få udvalgte tumortyper.
For at personaliseret medicin kan blive en fuldstændig succes, bør plejepersonalet – herunder læger, sygeplejersker og klinikere – være uddannet i og fortrolig med den nyeste molekylære profilering af kræftprøver og fortolkning af resultater med henblik på implementering i klinisk praksis. Personaliseret medicin og point-of-care-testteknikker skal opfylde en række begrænsninger for at kunne anvendes i den virkelige verden. Sociale, etiske, juridiske og lovgivningsmæssige spørgsmål i forbindelse med vedtagelsen af en tilgang til personlig medicin bør drøftes af sundhedssamfundet.
Udfordringer inden for CoDx-området omfatter implementering af coudviklet CoDx i dagens kliniske, etiske og logistiske miljø; usikkerhed om de lovgivningsmæssige veje for den terapeutisk tilknyttede test; og en svag business case til støtte på området. På trods af FDA’s indsats har fremskridtene været langsomme.
Det er for nylig blevet påvist, at patienter med eller uden PIK3-mutation opfører sig forskelligt, hvis de udsættes for livsstilsændringer og bruger almindelige lægemidler, f.eks. aspirin, som ikke er et målrettet og dyrt lægemiddelrespons forskelligt til behandling af tarmkræft. Denne gruppe viste, at personlig medicin spiller en vigtig rolle for patientens overlevelse. Denne undersøgelse omfattede markører som PTGS2, fosforyleret AKT, KRAS, BRAF, mikrosatellitinstabilitet, CpG-ø-methylatorfænotype (CIMP) og methylering af long interspersed nucleotide element-1. Denne undersøgelse omfatter to prospektive kohorter, Nurses Health Study og Health Professional Follow up Study, hvor mere end 100.000 personer var tilmeldt.
Personaliseret medicin får større betydning, når vi indser, at den enkelte tumor har sine egne unikke karakteristika med hensyn til molekylær sammensætning, tumormikromiljø og dens interaktion med værtsmaskineriet. NCI’s Cancer Genomic Atlas-program understreger også betydningen af tumorkarakteristika og vævsprøver inden for kræftgenomik og vores forståelse af, hvordan kræftgenomik ændrer den måde, hvorpå vi griber kræftdiagnostik og -behandling an. Forsøg med enkeltcelleteknologier kan også bidrage til at karakterisere intratumor-heterogenitet. Det er værd at indsamle data om tumorheterogenitet i kræftregistre i hele verden. Der bør også foretages en prioritering af biomarkører, som bør indgå i registrene, fordi antallet af tumorbiomarkører er så stort, at alle ikke kan indgå.
I samarbejde med internationale immunologer blev Immunoscore-metodologien for nylig etableret af Galon et al. til vurdering i klinisk praksis af immuninfiltratet. Typen, tætheden og placeringen af immunceller i tumoren har indflydelse på prognosen for kræft. Immunoscore kan skelne mellem tumorer, der er isoleret fra forskellige patienter med samme stadium. Tumorimmunoterapi har potentiale inden for kræftbehandling. Ved at anvende integrative tumorimmunologiske tilgange kan der observeres et omfattende billede af immunsystemets udvikling.
I immunterapi er patientens egne T-celler (celler i kroppen, der er i stand til at genkende, angribe og ødelægge fremmede angribere) genetisk manipuleret til at dræbe kræftceller selektivt. Denne anvendelse af immunterapi hører under personaliseret medicin. Der gøres forsøg på at udvikle personlige vacciner. Positive resultater i forbindelse med lymfatisk leukæmi giver håb til tusindvis af patienter. Der er et potentiale inden for kræftgenomik til at identificere specifikke tumormutationer hos patienter, der kan anvendes som mål i kræftvacciner for at overvinde problemerne i forbindelse med selvantigener.
Med udviklingen af teknologier og deres brede anvendelse inden for kræftdiagnostik og prognose anvendes begrebet “præcisionsmedicin”, men i denne artikel har jeg anvendt “personlig medicin”, og hele diskussionen er baseret på begrebet personlig medicin.