Po ukončení studia Sewellovi dohodila agentku Judi Denchová, která ho během studia na Central School of Speech and Drama režírovala ve hře. Průlomovým se pro něj stal rok 1993, kdy si zahrál hlavní roli nepříjemného Tima ve filmu Michaela Winnera Špinavý víkend. Winner si ho vybral poté, co ho viděl ve hře v Criterion Theatre. V roce 1993 si Sewell zahrál také v seriálu BBC Middlemarch George Eliotové a na jevišti ve hře Toma Stopparda Arcadia v Královském národním divadle (Lyttelton). Ve filmu si zahrál například v roce 1995 ve filmu Cold Comfort Farm v režii Johna Schlesingera, v roce 1998 hlavní roli Johna Murdocha ve sci-fi filmu Dark City, ve filmech Amazing Grace, The Illusionist a v romantické komedii Nancy Meyersové The Holiday. Film Amazing Grace pojednává o politickém boji Williama Wilberforce za zrušení otroctví ve Velké Británii a Sewell v něm hraje Wilberforceova spolustraníka Thomase Clarksona. Sewell je známý svými rolemi padouchů, například ve filmech Příběh rytíře, Legenda o Zorrovi, Bless the Child, Helen of Troy a Iluzionista. Mluvil o tom, že je z toho nešťastný, a řekl, že “ už nechce hrát padoucha“. „Každý má něco, co musí obejít,“ poznamenává Sewell. „U mě je to jako dobře, jak můžu udělat toho záporáka z vyšší třídy v 19. století jinak a zajímavě?“
V roce 2008 se Sewell objevil v minisérii HBO John Adams jako Alexander Hamilton. za ztvárnění Karla II. v seriálu BBC Charles II: The Power and The Passion sklidil pochvalu kritiky. Seriál obsadil Iana McDiarmida, Helen McCrory, Ruperta Gravese a Shirley Henderson a zahrnoval život krále od jeho posledních dnů v exilu až po jeho smrt. Podílel se na kontroverzním filmu Stahování Nancy, který byl uveden do kin 5. června 2009. Na filmovém festivalu Sundance v roce 2008 diváci z projekce odešli a v létě 2008 bylo případné uvedení do kin stále nejisté. Navzdory kontroverzi Sewell film nadále neochvějně podporuje. „Je to film, na který jsem velmi hrdý, ať už ho považujete za neúspěšný, nebo úspěšný, ať už se vám líbí, nebo nelíbí. Jsem hrdá na to, že v něm hraju.“ V letech 2006 & 2009 četl Sewell v rozhlasové stanici BBC příběhy Russella Thorndikea o doktoru Synovi – dobrodružstvích duchovního, dobrodruha, pašeráka a piráta z 18. století. ačkoli je Sewell nejznámější díky své práci v kostýmních dramatech, dává přednost „bezkrevným“ rolím v moderních dílech, jako byla například role Petruchia v BBC verzi Shakespearova Zkrocení zlé ženy z roku 2005. Tato role byla uvedena v rámci série ShakespeaRe-Told a vynesla mu nominaci na nejlepšího herce na televizních cenách BAFTA 2006. V tomto moderním převyprávění příběhu se děj přesouvá z italské Padovy 17. století do Londýna 21. století. V této inscenaci hrál Sewell počtvrté od doby, kdy se stal profesionálním hercem, v díle podle Shakespearovy hry: předtím ztvárnil Hotspura v Jindřichu IV. 1. část v roce 1995, Fortinbrase v Hamletovi v roce 1996 a titulní roli v Macbethovi v roce 1999. V této roli se také znovu setkal se svou spoluhráčkou z Karla II. herečkou Shirley Hendersonovou.
Od června do července 2006 účinkoval v premiéře a prvním uvedení nejnovější hry Toma Stopparda Rock ‚n‘ Roll v Royal Court Theatre a od července do listopadu 2006 v Duke of York’s Theatre. Hra byla kriticky i komerčně úspěšná, hrála se před plnými sály a posbírala několik cen a nominací, včetně vítězství Sewella v kategorii nejlepší herec na The Evening Standard Awards, The Critics‘ Circle Awards a The Olivier Awards.
Nahrál jedenáct knih Iana Fleminga o Jamesi Bondovi na 36 CD pro Collins. Nadále pracuje ve filmu, televizi a divadle, hraje hlavní roli doktora Jacoba Hooda v seriálu televize CBS Eleventh Hour. V listopadu 2009 dokončil natáčení minisérie Pilíře země, která byla uvedena v televizi v roce 2010. V roce 2010 si zahrál italského detektiva Aurelia Zena podle bestsellerových románů Michaela Dibdina v dramatickém seriálu BBC One Zen. Tři epizody byly natočeny v Římě a uvedeny na BBC One začátkem ledna 2011. BBC seriál zrušila po pouhé jedné sezóně. Malou roli si zahrál také ve filmu Turista, v němž si zahráli také Angelina Jolie a Johnny Depp a který byl uveden do kin v roce 2010. Ve filmu Abraham Lincoln si zahrál hlavní roli upíra Adama:
Sewell si zahrál roli Ethics Mana v Darkside, rozhlasovém dramatu Toma Stopparda z roku 2013 na motivy alba The Dark Side of the Moon skupiny Pink Floyd. Sewell si zahrál spolu s Dwaynem Johnsonem, jako Autolycus, ve filmu Herkules, který byl uveden do kin v červenci 2014. V roce 2015 Sewell namluvil roli divokého kocoura Sira Clauda ve filmu Blinky Bill the Movie. Naposledy se Sewell objevil jako vysoce postavený americký nacistický úředník John Smith ve filmu Muž na vysokém zámku a jako lord Melbourne ve filmu Victoria.
.