Una revisión sistemática de la eficacia de la aplicación cutánea tópica de dimetilsulfóxido en la cicatrización de heridas y como antiinflamatorio

IntroducciónLas úlceras por presión, también denominadas comúnmente escaras, llagas por presión, úlceras por decúbito o simplemente decúbito, pueden desarrollarse cuando se aplica una carga sostenida, fricción o cizallamiento a zonas localizadas del cuerpo, lo que conduce a la degeneración de la piel y los tejidos blandos subyacentes. Al igual que en otros países, las úlceras por presión constituyen un problema importante en las instituciones holandesas de servicios sanitarios. Hay varias teorías que explican la etiología de las úlceras por presión, y la mayoría de los expertos se adhieren a la teoría de que las úlceras por presión son el resultado de la oclusión crónica del flujo sanguíneo capilar, lo que conduce a períodos alternados de isquemia y reperfusión. Este proceso se asocia a la formación repetida de especies reactivas de oxígeno (ROS) y a la necrosis tisular concomitante. Recientemente, estudios piloto han revelado que frotar la piel intacta con una crema que contenga dimetilsulfóxido (DMSO) durante la primera fase de las úlceras por presión según el sistema de cuatro grados del Panel Consultivo Europeo sobre Úlceras por Presión (EPUAP) conduce a una disminución de la aparición de úlceras por presión entre los pacientes de alto riesgo.El DMSO es un líquido orgánico de color blanco agua a amarillo paja. Es una sustancia aceitosa con olor a azufre y un sabor ligeramente amargo. En aplicación tópica, se ha comprobado que este sencillo compuesto químico altamente polar alivia el daño isquémico en varios modelos animales experimentales. Además de un efecto analgésico, la propiedad más importante del DMSO es la mejora de la penetración percutánea. Cuando se utiliza en combinación con otras sustancias, el DMSO facilita la difusión a través del estrato córneo de la piel, desencadena la formación de depósitos en las capas más profundas del tejido subcutáneo y promueve el transporte hacia los vasos sanguíneos locales. En el tejido de las úlceras por presión, como en cualquier tejido en el que se produce una inflamación, los episodios repetitivos de isquemia-reperfusión conducen a la formación local de ROS. Los principales representantes de estos radicales son el anión superóxido (O?2-), el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el radical hidroxilo (OH-). Dado que se sabe que el DMSO es un compuesto inactivador del hidroxilo, cabe suponer que sus efectos beneficiosos sobre las úlceras por presión se basan en esta actividad.El objetivo de esta revisión era evaluar la bibliografía sobre la eficacia del DMSO en diversas concentraciones sobre la cicatrización de heridas y como fármaco antiinflamatorio administrado por aplicación tópica en la piel.MétodosSe realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE que abarcaba los últimos 36 años (a partir de 1966). Al principio, la búsqueda se centró en los estudios relacionados con el DMSO por un trastorno específico, por ejemplo, las úlceras por presión. Sin embargo, esto no produjo suficientes artículos, por lo que se amplió el ámbito. Se utilizaron las siguientes palabras clave: dimetilsulfóxido, dermatología clínica, farmacología y toxicología, biopenetrador, la piel, radicales hidroxilo, ROS, carroñeros, tratamiento de úlceras e inflamación. Además, se examinaron las referencias de todos los artículos recuperados. La misma búsqueda se realizó en PUBMED y EMBASE-Excerpta Medica. Se utilizó una última estrategia de búsqueda exhaustiva en la Biblioteca Cochrane mediante el Registro Cochrane de Ensayos Controlados y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Clínicas. Por último, se exploraron el Grupo Cochrane de Piel y el Grupo Cochrane de Heridas. No se seleccionaron los resúmenes. Se seleccionó un estudio no publicado por su relevancia para el tema de la presente revisión. Sólo se incluyeron estudios si el DMSO se aplicaba localmente en la piel enferma en condiciones que implicaban la curación de heridas y/o la inflamación o en la piel sana para determinar su sensibilidad a diversas concentraciones de DMSO. Se excluyeron las investigaciones con animales de experimentación. En la tabla 1 se enumeran los criterios utilizados, que fueron ponderados por tres revisores independientes con distinta formación (dermatología, farmacia y fisioterapia y ciencias del movimiento). En el Apéndice 1 se presenta información detallada sobre estos criterios. Los criterios no se enumeran según los principios generalmente aceptados de la investigación de intervención, sino que se basan en las cuatro dimensiones generales más detalladas propuestas por Feinstein, Bouter y Assendelft, et al., para describir la calidad de las publicaciones científicas. Estas cuatro dimensiones son la validez externa, la validez interna, el método de presentación y análisis de datos y la dimensión de buena práctica clínica (BPC), que abarcan más de 19 criterios metodológicos (A-S). A cada criterio se le asignó un peso, cuya suma determinó la calidad de cada dimensión. La puntuación de cada dimensión reveló el valor de cada artículo en cada una de ellas. Este sistema revela tanto los puntos fuertes como los débiles de cada uno de los estudios presentados.Métodos de puntuación. Todas las publicaciones fueron cegadas en cuanto a autor(es), revista y año de publicación. Los tres revisores puntuaron de forma independiente todos los criterios enumerados en la Tabla 1 para cada publicación, utilizando puntuaciones «+», «-» y «-«, con los siguientes significados: +:Descripción informativa de cada uno de los criterios mencionados; diseño e implementación del estudio adecuados (que evitan el sesgo); -:Descripción informativa, pero diseño o implementación del estudio inadecuados;…:Información ausente o insuficiente o imposible de asignar «+» o «-» .El nivel de acuerdo entre los revisores se determinó mediante el cálculo del coeficiente inter-evaluador Kappa de Cohen (K). Se consideró que un valor de K superior a 0,75 indicaba un buen acuerdo, mientras que un valor entre 0,40 y 0,75 indicaba un acuerdo razonable. Por debajo de K = 0,40, se consideró que los revisores estaban en desacuerdo. Una vez identificado el desacuerdo, se organizó una reunión de consenso. Si los desacuerdos no podían resolverse, se consultaba a un cuarto revisor para que emitiera un juicio final independiente. Todos los criterios metodológicos calificados como «+» se puntuaron utilizando los factores de ponderación indicados en la Tabla 1. Las evaluaciones dieron lugar a una lista jerárquica para las cuatro dimensiones, determinando la calidad de un estudio/artículo concreto. Las puntuaciones más altas indicaban los artículos que proporcionaban descripciones más detalladas de los elementos mencionados en cada criterio para esa dimensión específica. La clasificación de los estudios, según su calidad metodológica, dio lugar a dos puntuaciones: una puntuación total sin los criterios de BPC que iba de 4 (mala) a 65 (buena), y una segunda puntuación total que incluía los criterios de BPC y que daba lugar a puntuaciones que iban de 7 (mala) a 71 (buena). Para la comparación de los estudios, los autores aplicaron siempre la segunda puntuación. Se eligió un punto de corte arbitrario de 43, que es el 50% de la puntuación total máxima cuando se cumple totalmente cada criterio. Por debajo de este punto, los estudios se definieron como de baja calidad metodológica. ResultadosLa búsqueda bibliográfica dio como resultado la identificación de 27 publicaciones, de las cuales 14 cumplían los criterios de inclusión. En la tabla 2 se ofrece un resumen de las características de estos estudios. La calidad general de la mayoría de los estudios fue bastante baja (Tabla 3); sólo cinco estudios recibieron una puntuación total superior a 43 puntos (el punto de corte de los autores).Los tres revisores coincidieron inicialmente en 216 de los 266 ítems (81%). Por término medio, el coeficiente de concordancia entre los observadores 1 y 2 fue de 0,654 (razonable), mientras que el de los observadores 1 y 3 fue de 0,736 (razonable) y el de los observadores 2 y 3 fue de 0,887 (bueno). Casi todos los desacuerdos se debieron a errores de lectura o a diferentes interpretaciones de los criterios metodológicos debido a la distinta formación de los revisores. Dado que los tres revisores pudieron resolver todos los desacuerdos, no se consultó a un cuarto revisor.La mayoría de los efectos del tratamiento con DMSO notificados en estos artículos fueron beneficiosos, tanto para la cicatrización de las heridas como para la analgesia. Tres de los cinco estudios que obtuvieron una puntuación superior al punto de corte destacaron estos efectos. Los resultados favorables del DMSO se relacionaron en primer lugar con sus efectos antiinflamatorios positivos (con algunas excepciones), seguidos de los efectos de cicatrización de heridas y, muy a menudo, de alivio del dolor. En unos pocos casos, la aplicación de DMSO se asoció con la aparición de más signos inflamatorios que con el hecho de que las heridas empeoraran. Las concentraciones de DMSO variaron entre el 5 y el 100%, y sólo un estudio expresó su preferencia por el DMSO al 5%. Se encontró una correlación positiva entre las concentraciones de DMSO y la aparición de efectos secundarios. Cabe destacar que a concentraciones de DMSO inferiores al 50% (por ejemplo, 5 o 10%), los efectos secundarios eran casi inexistentes, mientras que los efectos positivos seguían siendo evidentes.Los criterios de selección de los pacientes variaron en los distintos estudios y a menudo se describieron de forma inadecuada. En algunos casos, el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para permitir conclusiones fiables. El diseño de los diversos estudios fue a menudo inadecuado (calificado como «-«) en términos de pérdida de seguimiento, tamaño de la muestra, procedimiento de aleatorización o presentación de los datos. En siete artículos se dio algún tipo de información sobre las tasas de abandono. El número de pacientes que utilizaron DMSO en cada uno de los estudios osciló entre 2 y 315. A pesar de estas grandes diferencias, pudieron detectarse algunas tendencias en las medidas de resultado, siendo las más frecuentemente mencionadas la reducción del eritema y la cicatrización de las úlceras, los efectos analgésicos o el alivio del dolor, y los efectos positivos sobre uno o más síntomas de inflamación, como rubor, dolor, calor y tumor. Los efectos negativos del DMSO siempre implicaron el deterioro de los signos de inflamación. Las medidas de resultado se describen en detalle en el Apéndice 1. De los cinco estudios mejor clasificados, cuatro (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al., y Binnick, et al.,) obtuvieron puntuaciones altas en las medidas de resultado relevantes. Otros estudios con resultados sólo positivos también alcanzaron puntuaciones metodológicas más altas. Sólo cinco artículos mencionaron el uso del consentimiento informado y la aprobación por un comité de ética médica. La clasificación de los 14 estudios se mantuvo sin cambios cuando se calcularon las puntuaciones sin las BPC. A excepción del estudio de Geertzen, et al., todos los estudios obtuvieron una puntuación relativamente mejor en los criterios de validez externa que en los de validez interna. Los autores también calcularon las correlaciones entre elementos y realizaron análisis de fiabilidad. De todas las dimensiones, la BPC mostró una baja correlación entre ítems (rit = 0,59), lo que podría ser una razón para omitir este ítem en futuras revisiones de la literatura. Esta conclusión fue confirmada por el valor del alfa de Cronbach para la escala total después de la eliminación de este ítem GCP: el valor del alfa sin GCP fue de 0,88, mientras que el valor del alfa con GCP fue considerablemente menor, de 0,82. La omisión de la dimensión BPC probablemente aumentaría la fiabilidad. Esta conclusión fue confirmada por la matriz de correlación (Tabla 4), que mostró que la correlación de Pearson entre BPC y la puntuación total era relativamente baja (r = 0,64) en comparación con la correlación entre las otras dimensiones y la puntuación total. Las correlaciones entre los valores de validez externa e interna con la puntuación total fueron las más altas. DiscusiónUna revisión de la literatura sobre estudios dermatológicos experimentales de tipo ensayo controlado con DMSO reveló numerosos estudios con animales de experimentación. En cambio, los estudios dermatológicos con DMSO en humanos han sido escasos. La razón de esto no está clara porque la aplicación de DMSO en la piel no es peligrosa, causando sólo algunos pequeños efectos secundarios ocasionales como picazón e irritación de la piel, sensaciones de hormigueo o ardor, y mal aliento (olor a ajo). Una posible explicación del reducido número de estudios en humanos podría ser el sesgo de publicación. El tamaño de las muestras de pacientes en estos estudios es muy a menudo demasiado pequeño, lo que da lugar a resultados no significativos, ya sean negativos o positivos.La presente búsqueda bibliográfica se llevó a cabo para averiguar si la aplicación de DMSO podía ser eficaz en el tratamiento de las úlceras por presión. Aunque varias deficiencias de los estudios revisados empañaron una conclusión clara sobre la eficacia del DMSO, los autores identificaron resultados sólidos en siete estudios. Los efectos más importantes parecían ser los efectos antiinflamatorios, los efectos de curación de heridas y el alivio del dolor. Los siete estudios restantes recomendaron el uso del DMSO, pero no proporcionaron suficiente información para permitir conclusiones fiables. La conclusión más importante de la presente revisión es que el DMSO es eficaz como agente antiinflamatorio y analgésico con efectos positivos sobre la cicatrización de las heridas en concentraciones iguales o superiores al cinco por ciento. Además, el tratamiento debe continuarse durante un periodo mínimo de una semana, y el DMSO debe aplicarse de dos a tres veces al día. La principal ventaja de una concentración tan baja es que los efectos secundarios son casi inexistentes.No está claro si existen diferencias significativas entre los distintos modos de aplicación, por ejemplo, pulverización o frotamiento, en la curación de heridas o en los efectos antiinflamatorios. Esto no se investigó. Los lectores deben tener en cuenta que el frotamiento introduce una variable adicional, que posiblemente podría afectar a la inflamación, la curación de la herida y el alivio del dolor. En la mayoría de los estudios, el programa de intervención se aplicó sin el necesario tratamiento de referencia o placebo pertinente. Esto impidió a los autores evaluar la calidad metodológica de los ensayos aleatorios y controlados, algo que los autores habrían preferido hacer para evitar conclusiones basadas en ensayos de calidad metodológica inferior. Por lo tanto, los autores decidieron evaluar los estudios que se incluyeron según cuatro dimensiones en lugar de una escala metodológica.Además, parecía faltar una cantidad considerable de información que habría sido relevante para la evaluación de la calidad metodológica. Una descripción adecuada del procedimiento de aleatorización es muy importante, ya que la aleatorización/emparejamiento es necesaria para evitar el sesgo de selección. Sólo se proporcionó una descripción adecuada de dicha aleatorización en 4 de los artículos, mientras que otros 3 dieron alguna información. Hay que señalar que incluso el uso de un procedimiento de aleatorización adecuado no garantiza una distribución equitativa de los factores pronósticos y de las variables de confusión entre los grupos de estudio, especialmente si los grupos son relativamente pequeños. La información sobre los participantes y los valores iniciales de las medidas de resultado fue indicativa del éxito del procedimiento de aleatorización. Siete artículos informaron de al menos algunas de las características basales. Seis artículos proporcionaron una descripción de las co-intervenciones. Casi todos los artículos (13 de 14) presentaron medidas de resultado relevantes, de las cuales el alivio del dolor y la disminución del dolor como síntoma de inflamación diferían de un paciente a otro debido a su carácter subjetivo, pero sólo dos de los estudios les habían aplicado una evaluación ciega. Trece artículos informaron de los efectos secundarios. Aunque los efectos secundarios se consideraron a menudo moderados o leves en los estudios evaluados aquí, un pequeño número de participantes interrumpió la aplicación de DMSO debido a reacciones adversas.Esta revisión no incluyó una evaluación de la calidad de las medidas de resultado, ya que las medidas de resultado incluidas en la lista de criterios de los autores para la evaluación metodológica de estos estudios no pudieron clasificarse en una lista de prioridades. La lista de los autores incluyó las más importantes basadas en los hallazgos de la literatura; la mayoría de estas medidas probablemente han sido diseñadas sobre la base de la validez aparente. Los estudios revisados recibieron un punto por cada medida de resultado informada. Sólo cinco artículos mencionaron la presencia de un procedimiento de consentimiento informado y la aprobación por un comité de ética médica. La interpretación de la eficacia del DMSO depende en parte de la información sobre el uso de co-intervenciones y la adherencia de los participantes al régimen de tratamiento. Como se mencionó anteriormente, seis artículos describieron el uso o la ausencia de co-intervenciones; los demás presentaron poca información sobre el uso de co-intervenciones. Siete artículos describieron las tasas de abandono. Aunque los estudios se basaban en muestras pequeñas y a menudo carecían de grupos de referencia, los autores concluyeron que parece seguro utilizar DMSO en la piel humana, ya sea por frotación o por pulverización. La indicación es utilizar el DMSO en concentraciones inferiores al 50 por ciento debido al riesgo creciente de efectos secundarios en concentraciones superiores al 50 por ciento. En concentraciones inferiores al 50 por ciento, el DMSO tiene efectos favorables sobre la inflamación y la cicatrización de las heridas, así como un efecto analgésico, que por supuesto también es un aspecto importante para el paciente.