Werdnig-Hoffmanns sjukdom

Synonymer: spinal muskelatrofi typ 1, infantil spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) är en autosomalt recessiv neuromuskulär sjukdom som kännetecknas av degeneration av alfa-motoriska neuroner i ryggmärgen, vilket resulterar i progressiv proximal muskelsvaghet och förlamning.

Werdnig-Hoffmanns sjukdom är en form av SMA och kallas annars SMA typ 1 (SMA1). Den uppträder hos spädbarn. Det är ett autosomalt recessivt tillstånd som kännetecknas av degeneration av främre hornceller, vilket leder till djup symmetrisk svaghet och förfall av frivilliga muskler.

Werdnig-Hoffmanns sjukdom beskriver en delmängd av SMA och kännetecknas av:

• Åldern vid presentationen (före 6 månader).
• Sjukdomens allvarlighetsgrad (död på grund av andningssvårigheter, vanligen vid 2 års ålder).

Patienter med andra former av SMA – SMA typ 2 (Dubowitz syndrom – SMA2) och SMA typ 3 (Wohlfart-Kugelberg-Welanders sjukdom – SMA3) – har senare symtomdebut och en långsammare utveckling av muskelsvaghet och andningssymptom.

Epidemiologi

Den uppskattade incidensen av SMA är 1 på 6 000 till 1 på 10 000 levande födda och bärarfrekvensen 1/40-1/60. Werdnig-Hoffmanns sjukdom (SMA1) är den allvarligaste och vanligaste typen av SMA och står för cirka 50 % av de patienter som diagnostiseras med SMA.

Etiologi

Genen för överlevnadsmotorneuron 1 (SMN1) saknas hos 93 % av alla SMA-patienter, och i 50 % av fallen saknas också båda homologerna till den angränsande genen – neuronalt apoptoshämmande protein (NAIP).

Presentation

Klassiskt sett börjar de kliniska tecknen hos spädbarn med SMA1 före 6 månaders ålder och de får aldrig förmågan att sitta utan stöd.

Alla barn med SMA1 uppvisar en kombination av allvarlig hypotoni och svaghet, med sparande av ansiktsmusklerna, som alltid är associerade med ett typiskt andningsmönster. Svagheten är vanligtvis symmetrisk och mer proximal än distal, med nedre extremiteter generellt svagare än övre extremiteter. Djupa senreflexer saknas eller är nedsatta men känsligheten är bevarad.

I de allvarligaste formerna tyder minskade intrauterina rörelser på prenatal debut av sjukdomen och presenteras med allvarlig svaghet och ledkontrakturer vid födseln (detta har betecknats som SMN0).

Vissa av dessa barn kan också uppvisa medfödda benfrakturer och extremt tunna revben. Det sparade diafragman, i kombination med försvagade interkostalmuskler, resulterar i paradoxal andning.

Inblandningen av bulbära motoriska neuroner ger ofta tungfascikulation, dåligt sug och en ökande sväljnings- och matningssvårighet med tiden. Aspirationspneumoni är en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet.

Det finns vissa belägg för att vissa fall med svår SMA1 (som i allmänhet bär på en kopia av SMN2) kan ha hjärtfel, främst förmaks- och ventrikelseptumdefekter och en möjlig inblandning av det autonoma systemet som kan vara ansvarig för arytmi och plötslig död.

Inom SMA1 kan minst tre kliniska undergrupper definieras utifrån de kliniska tecknens svårighetsgrad:

1. Svår svaghet sedan födseln/neonatalperioden – huvudkontroll uppnås aldrig.
2. Debut av svaghet efter neonatalperioden, men i allmänhet inom två månader – huvudkontroll uppnås aldrig.
3. Debut av svaghet efter neonatalperioden men huvudkontroll uppnås. Vissa av dessa barn kan sitta med stöd.

Differentialdiagnos

Inkluderar:

• Amyotrofisk lateralskleros.
• Kongenital myotonisk dystrofi.
• Medfödda myopatier.
• Medfödd och neonatal myasthenia gravis.
• Metabola sjukdomar.
• Arthrogryposis multiplex congenita.

Undersökningar

Dessa kan omfatta:

• Serumnivåer av kreatinkinas – de är vanligtvis normala men kan vara förhöjda.
• Genetiska undersökningar.
• Elektromyogram (EMG) – kan vara svårt att tolka hos unga spädbarn – kan se tecken på denervering och reinnervering med normala ledningshastigheter.
• Muskelbiopsi.

Diagnostisk fördröjning är vanlig för barn med spinal muskelatrofi.

Universell prenatal screening för SMA är inte kostnadseffektiv. Testning för SMA kan dock vara en kostnadseffektiv strategi för populationer med hög risk, t.ex. de med en familjehistoria.

Hantering

Ingen specifik terapi finns ännu tillgänglig för behandling av Werdnig-Hoffmanns sjukdom. Behandlingen är inte sjukdomsmodifierande. Drabbade barn bör vara under vård av ett multidisciplinärt team med expertis inom hanteringen av SMA1.

Non-drug

• Stöd till familjen under barnets hela livstid och därefter. Kontakt med andra drabbade familjer kan vara till hjälp. Barnsjukhus kan erbjuda vänskap och avlastning för drabbade familjer.
• Barnet kan ha nytta av sjukgymnastik och andningsstöd för att lindra symtomen. Det är kontroversiellt hur aggressivt andningshanteringen bör vara: åsikter och praxis varierar från att inte erbjuda något andningsstöd till användning av trakeostomi och långvarig invasiv ventilation. Andra intar en mellanställning och föreslår åtgärder som t.ex. icke-invasiv ventilation. Det etiska dilemmat när det gäller att avgöra vad som ligger i barnets, familjens och samhällets intresse är stort. Familjerna måste involveras i dessa beslut och få hjälp att förstå de långsiktiga konsekvenserna av ventilationen.
• Endast den motoriska funktionen påverkas hos dessa barn. Sensorik och intellekt är normala, så det är viktigt att uppmuntra fysisk kontakt och interaktion, för barnets och föräldrarnas välbefinnande.

Läkemedel

Werdnig-Hoffmanns sjukdom är en särläkemedelssjukdom. Molekylärgenetiken erbjuder dock potentiella mål för läkemedelsbehandling och hopp om genterapi. Ett nätverk för kliniska prövningar håller på att upprättas.

Komplikationer

• Progressiv kyfoskolios.
• Failure to thrive.
• Dysfagi och matningssvårigheter.
• Förstoppning.
• Genomföringar i lederna.
• Hög frekvens av patologiska frakturer och hyperkalcemi.
• Lunginflammation.
• Respiratorisk svikt.

Prognos

Utsikterna för barn med Werdnig-Hoffmanns sjukdom är mycket dåliga:

• Om inget ingripande görs överlever barn med Werdnig-Hoffmanns sjukdom i allmänhet inte längre än till de första två åren.
• Det är dock svårt att göra en prognos för enskilda barn – i flera studier har man nämnt enskilda fall där barn haft symtomdebut före 6 månaders ålder och inte utvecklat respiratorisk svikt på flera år. Den genetiska grunden för denna fenotypiska variabilitet är inte klarlagd.
• Non-invasivt andningsstöd och snabb behandling av respiratoriska komplikationer tycks också förlänga överlevnaden men inte förändra sjukdomsförloppet.

Förebyggande

Föräldrarna kan önska sig genetisk rådgivning innan de överväger ytterligare graviditeter. Prenatala tester har varit tillgängliga sedan 1998 för familjer som har fått ett drabbat barn.