Vad är renin-angiotensin- och aldosteronsystemet?

av Dr Osman Shabir, PhDReconderad av Sophia Coveney, B.Sc.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS), eller renin-angiotensin-systemet (RAS), reglerar blodtrycket och hjärt-kärlfunktionen. Dysreglerat RAAS är inblandat i högt blodtryck, kardiovaskulära sjukdomar och njursjukdomar, och läkemedel som riktar sig mot RAAS kan förbättra dessa tillstånd.

Dysfunktion av RAAS tros också vara inblandad i COVID-19s svårighetsgrad och att rikta sig mot RAAS kan vara en potentiell terapeutisk strategi för COVID-19-komplikationer.

Image Credit: kurhan/.com

Vad är renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)?

RAS är ett komplext endokrint (hormon-) system med flera organ som är involverat i regleringen av blodtrycket genom att balansera vätskekoncentrationen och elektrolytnivåerna samt reglera kärlmotståndets & tonus. RAAS reglerar natrium- och vattenabsorptionen i njurarna och har därmed en direkt inverkan på det systemiska blodtrycket.

Typiskt sett aktiveras RAAS när blodtrycket sjunker (minskad blodvolym) för att öka vatten- och elektrolytreabsorptionen i njurarna; vilket kompenserar för minskningen av blodvolymen och därmed ökar blodtrycket.

Renin

Juxtaglomerulära celler i njuren innehåller rikligt med ett inaktivt prekursorprotein kallat prorenin som ständigt utsöndras. Ett sänkt blodtryck aktiverar de juxtaglomerulära cellerna, vilket leder till att prorenin klyvs till sin aktiva form – renin, som sedan utsöndras i blodomloppet.

Angiotensin

Renin verkar på angiotensin (som kontinuerligt produceras av levern) för att klyva en 10 aminosyraminipeptid från N-terminalen och bilda angiotensin I (inaktivt). Angiotensin-converting-enzym (ACE) klyver ytterligare angiotensin I för att bilda angiotensin II – som är den primära aktiva peptiden i RAAS. ACE finns främst i vaskulära endoteler i lungor och njurar.

Angiotensin II binder till angiotensinreceptorer av typ I A (AT1AR) eller B (AT1BR) samt typ II (AT2R). Angiotensin II är en potent vasokonstriktor, vilket leder till ökat blodtryck. Normalt, om blodtrycket är för högt, leder atrial natriuretisk peptid (ANP) – som utsöndras av hjärtmuskelceller – till minskad blodvolym, vilket leder till sänkt blodtryck.

Angiotensin II-bindning till AT1R kan resultera i en kaskad av inflammation, förträngning och främjande av ateroskleros. Dessutom kan dessa händelser också leda till insulinresistens och trombos, medan bindning till AT2R har motsatta effekter: vasodilatation minskad trombocytaggregation och ökad insulinaktivitet.

Angiotensin II verkar också på hjärnan där det kan binda till hypotalamus för att stimulera törst för att öka vattenintaget. Genom att verka på hypofysen stimulerar angiotensin II också utsöndringen av vasopressin; även känt som antidiuretiskt hormon, vilket ökar vattenretentionen i njurarna genom att lägga till vattenkanaler (aquaporin) i den samlande kanalen.

Angiotensin II struktur. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldosteron

Angiotensin II stimulerar utsöndringen av aldosteron produceras av zona glomerulosa i binjurebarken (binjurebarken) och är inblandat i retentionen av natrium i njurarna och andra körtlar. Retentionen av vatten och natrium leder till ökad blodvolym och därmed blodtryck.

Dysfunktionellt RAAS

Primära patologier vid nedsatt RAAS är kronisk hypertoni, njur- och hjärtsvikt. Ett onormalt aktivt RAAS leder till kronisk hypertoni och därmed måste det höga blodtrycket balanseras.

ACE-hämmare är vanligt förekommande läkemedel vid behandling och hantering av hypertoni och hjärtsvikt. ACE-hämning förhindrar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II, vilket gör att angiotensin förblir inaktivt.

Angiotensin II som binds till AT1R kan också inducera hjärtdysfunktion, inklusive hypertrofi, arytmi och ventrikelfunktionssvikt. Överdrivet angiotensin II kan också leda till stora inflammatoriska förändringar såsom cytokininducerad organskada förutom ökad membranpermeabilitet och epitelcellsapoptos.

Då angiotensin II är en vasokonstriktor orsakar lindring vasodilatation och sänker därmed de systemiska blodtrycksnivåerna. ACE-hämmare leder också till ökad produktion av bradykinin – som är en vasodilator. Andra läkemedel inkluderar angiotensinreceptorblockerare (ARB) – som blockerar bindningen av angiotensin II till ATR. ACE-hämmare och ARB:er är också effektiva läkemedel vid behandling av hjärtsvikt och diabeteskomplikationer.

I njurarna leder njurartärstenos till minskad blodvolym som kommer in i njurarna; följaktligen känner de juxtaglomerulära cellerna av en minskad blodvolym och RAAS aktiveras. Detta ökar negativt blodtrycket ytterligare vilket är olämpligt för systemcirkulationen samt ökar den arteriella tonen. Därför kan ACE-hämmare och ARB också användas hos patienter med njurartärstenos för att begränsa den olämpliga aktiveringen av RAAS.

RAAS och COVID-19

Viruset som orsakar COVID-19, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), använder ACE2 för att ta sig in i respiratoriska epitelceller (tillsammans med TMPRSS2). När SARS-CoV-2 binder till ACE2 nedregleras ACE2:s aktivitet, vilket förhindrar dess normala funktion och leder till respiratoriska symtom i form av hosta och ödem samt uppreglering av angiotensin II.

SARS-CoV-2 binder till ACE2-receptorn på mänskliga celler. Image Credit: Kateryna Kon/.com

För övrigt har man också föreslagit en koppling mellan RAAS-dysfunktion vid hypertoni och kardiovaskulär sjukdom och ökade COVID-19-komplikationer och dödlighet (RAAS-SCoV-axel).

COVID-19-komplikationer och dödlighet är högre hos patienter med hypertoni och hjärt-/kardiovaskulära sjukdomar och kan återspegla aberrant RAAS (ökat angiotensin II och minskat ACE2).

Som tidigare nämnts kan angiotensin II-bindning till AT1R leda till inflammation som leder till vävnadsskada som har sitt ursprung i lungepitelceller. Detta kan leda till akut andningsnödsyndrom (ARDS). Angiotensin II-bindning till AT2R kan vända de negativa effekterna av AT1R-bindning (diskuteras ovan).

Det är dock viktigt att notera att uttrycket av AT2R är relativt lågt hos normala friska vuxna, vilket innebär att de primära moduleringseffekterna på angiotensin II medieras av ACE2, som omvandlar angiotensin II till lungskyddande angiotensin-(1-7/1-9) (motverkar ACE).

Ett förhöjt uttryck av ACE2 kan vara kompensatoriskt hos patienter med kardiovaskulära sjukdomar och hjärtsvikt. Vid influensa och coronavirus (tillsammans med virala former av lunginflammation) tenderar man faktiskt att se ett minskat ACE2-uttryck och en uppreglering av angiotensin II.

Det finns alltså en teori om att de med överaktiv RAAS (ökat angiotensin II- och ACE2-uttryck) kan löpa större risk att utveckla allvarlig patologi till följd av SARS-CoV-2-infektion.

I friska vuxna är uttrycket av ACE2 lågt, och ACE2-uttrycket kan vara en oberoende prediktor för COVID-19-risk och svårighetsgrad eftersom SARS-CoV-2-viruset utnyttjar ACE2.

För övrigt har kvinnor ett högre uttryck av AT2R jämfört med män (eftersom ACE2 finns på X-kromosomen), och detta kan återspegla att COVID-19-infektioner och komplikationer tenderar att vara högre hos män.

ACE-hämmare och ARB:er leder till ökade renin- och angiotensin I-nivåer (inaktiva) och hämmar omvandlingen av angiotensin I till II, vilket skyddar kroppen från de negativa effekterna av angiotensin II till AT1R-bindning (som diskuterats).

ARB:er leder dock till ökade angiotensin II-nivåer. Detta riktas sedan mot ACE2-modulering och AT2R-bindning för att få skyddande effekter. Således kan ARB:er vara bättre än ACE-hämmare när det gäller att återställa balansen i RAAS-banan. ARBs har föreslagits som en terapeutisk väg för COVID-19.

Behandling av KOL-patienter med ARBs kan leda till lägre dödlighet och minskat behov av mekanisk ventilation. Dessutom har de som får ARB före sjukhusvistelse för pneumoni en minskad dödlighet jämfört med de som inte använder ARB.

Det finns många samband mellan angiotensin II-nivåer och förutsägelse av dödlighet vid influensa, och de som använder RAAS-hämmare (ARB) behöver ofta inte intuberas hos dem som har viral pneumoni. Detta verkar vara detsamma för COVID-19, och RAAS-läkemedel kan vara skyddande när det gäller att minska komplikationerna och behovet av sjukhusvård.

Men även om möjligheten att använda ARB:er eller ACEI:er som terapi för COIVD-19 fortfarande måste undersökas och forskas vidare, tyder studier som den av Wang et al. (2021) på att användningen av ACEI:er och ARB:er är säker vid behandling av COVID-19-inducerad lunginflammation.

Nyare studier som den randomiserade kliniska prövning som utfördes av Lopes et al. (2021) har kommit fram till att de som redan tog ACEI eller ARB före sjukhusvistelsen inte bör sluta med detta om de läggs in på sjukhus med lindrig till måttlig COVID-19.

För att sammanfatta kopplingen mellan COVID-19 och RAAS binder SARS-CoV-2 till ACE2 för att ta sig in i respiratoriska epitelceller. Normalt orsakar angiotensin II-bindning till AT1R negativa effekter och dessa effekter kan moduleras av ACE2- och AT2R-bindning.

Sars-CoV-2 minskar dock ACE2-uttrycket, vilket leder till lungskador genom en kaskad av inflammation. ACE-hämmare och ARB:er kan återställa balansen i RAAS-vägen för att gynna ACE2-funktionen för att motverka de negativa effekterna av angiotensin II och omvandla det till ett lungskyddande angiotensin-(1-7).

Många patienter med viral lunginflammation och KOL som tar ARB:er tenderar att ha en bättre prognos än de som inte tar ARB:er – särskilt med avseende på sjukhusvistelse och dödlighet. Det är onödigt att säga att sambandet mellan SARS-CoV-2 och ACE2-interaktion som en del av RAAS (RAAS-SCoV-axeln) fortfarande är dåligt förstått och behöver mycket ytterligare undersökningar i detta skede.

Sammanfattning

Sammanfattningsvis är renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) en kritisk reglerare av blodtrycket (blodvolymen & elektrolytbalansen) samt kärltonus & motstånd. Normalt utsöndras renin om blodtrycket är för lågt vilket aktiverar angiotensin II för att öka blodtrycket och den vaskulära resistensen.

Abnormal aktivering av RAAS leder till kroniskt högt blodtryck, hjärtsvikt och njursjukdomar och kan vara en prediktor för risken för komplikationer i COVID-19. Läkemedel som hämmar RAAS-vägen, såsom ACE-hämmare och ARB, är effektiva behandlingar av hypertoni och hjärtsvikt och kan vara ett viktigt alternativ för att minimera COVID-19-komplikationer.

• Crowley & Coffman, 2012. Nya framsteg som involverar renin-angiotensinsystemet. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fysiologi, renin-angiotensinsystemet. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. Att förstå Renin-Angiotensin-Aldosteron-SARS-CoV-axeln: En omfattande genomgång. Eur Respir J.: 2000912. (epub före tryckning) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al., 2021. Effekten av att avbryta vs fortsätta med angiotensin-konverterande enzymhämmare och angiotensin ii-receptorblockerare på dagar i livet och ut från sjukhuset hos patienter som läggs in med covid-19: S randomiserad klinisk studie. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks et al, 2015. Det klassiska renin-angiotensinsystemet i njurfysiologin. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al., 2021. Angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) eller angiotensinreceptorblockerare (ARB) kan vara säkra för COVID-19-patienter. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Renin-angiotensinsystemet och kardiovaskulära funktioner. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Skrivet av

Dr Osman Shabir

Osman är postdoktoral forskare vid University of Sheffield och studerar effekterna av kardiovaskulära sjukdomar (ateroskleros) på den neurovaskulära funktionen vid vaskulär demens och Alzheimers sjukdom med hjälp av prekliniska modeller och neuroimaging-teknik. Han arbetar vid avdelningen för infektion, immunitet och kardiovaskulära sjukdomar vid den medicinska fakulteten i Sheffield.

Citat

.