Hvad er Renin-Angiotensin-Aldosteron-systemet?

Af Dr. Osman Shabir, PhDReviewed by Sophia Coveney, B.Sc.

Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) eller renin-angiotensin-systemet (RAS) er en regulator af blodtrykket og den kardiovaskulære funktion. Dysreguleret RAAS er involveret i forhøjet blodtryk, kardiovaskulære og nyretilstande, og medicin, der er rettet mod RAAS, kan forbedre disse tilstande.

Dysfunktion af RAAS menes også at være involveret i COVID-19-sværhedsgraden, og målretning af RAAS kan være en potentiel terapeutisk strategi for COVID-19-komplikationer.

Image Credit: kurhan/.com

Hvad er renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS)?

Raas er et komplekst multi-organ endokrint (hormon) system, der er involveret i reguleringen af blodtrykket ved at balancere væske- og elektrolytniveauer samt regulere vaskulær modstand & tone. RAAS regulerer natrium- og vandabsorptionen i nyrerne og har dermed direkte indflydelse på det systemiske blodtryk.

Typisk aktiveres RAAS, når der er et fald i blodtrykket (reduceret blodvolumen) for at øge vand- og elektrolyt-reabsorptionen i nyrerne; hvilket kompenserer for faldet i blodvolumen og dermed øger blodtrykket.

Renin

Juxtaglomerulære celler i nyren har rigeligt med et inaktivt forstadieprotein kaldet prorenin, som konstant udskilles. Et nedsat blodtryk aktiverer juxtaglomerulære celler, hvilket fører til, at prorenin spaltes til sin aktive form – renin, som derefter udskilles i blodbanen.

Angiotensin

Renin virker på angiotensin (der kontinuerligt produceres af leveren) for at spalte et 10 aminosyrepeptid fra N-terminus og danne angiotensin I (inaktivt). Angiotensin-converting-enzym (ACE) spalter yderligere angiotensin I for at danne angiotensin II – som er det primære aktive peptid i RAAS. ACE findes primært i vaskulære endotheler i lungerne og nyrerne.

Angiotensin II binder sig til angiotensin type I A (AT1AR) eller B (AT1BR), såvel som type II (AT2R) receptorer. Angiotensin II er en potent vasokonstriktor, hvilket fører til øget blodtryk. Normalt, hvis blodtrykket er for højt, fører atrialt natriuretisk peptid (ANP) – der udskilles af hjertemuskelceller – til reduktioner i blodvolumen, hvilket fører til et lavere blodtryk.

Angiotensin II-binding til AT1R kan resultere i en kaskade af inflammation, forsnævring og fremme af åreforkalkning. Endvidere kan disse hændelser også føre til insulinresistens og trombose, mens binding til AT2R har modsatrettede virkninger: vasodilatation reduceret trombocytaggregation og øget insulinaktivitet.

Angiotensin II virker også på hjernen, hvor det kan binde sig til hypothalamus for at stimulere tørst for at øge vandindtaget. Ved at virke på hypofysen stimulerer angiotensin II også udskillelsen af vasopressin; også kendt som antidiuretisk hormon, som øger vandretentionen i nyrerne ved at tilføje vandkanaler (aquaporin) til samleleddet.

Angiotensin II-struktur. Image Credit: StudioMolekuul/.com

Aldosteron

Angiotensin II stimulerer sekretionen af aldosteron produceres af zona glomerulosa i binyrebarken (binyrebarken) og er involveret i tilbageholdelsen af natrium i nyrerne og andre kirtler. Tilbageholdelsen af vand og natrium fører til øget blodvolumen og dermed blodtryk.

Dysfunktionelt RAAS

Primære patologier ved nedsat RAAS omfatter kronisk hypertension, nyre- og hjertesvigt. Et unormalt aktivt RAAS fører til kronisk hypertension, og derfor skal det høje blodtryk modvirkes.

ACE-hæmmere er almindeligt anvendte lægemidler til behandling og håndtering af hypertension og hjertesvigt. ACE-hæmning forhindrer omdannelse af angiotensin I til angiotensin II, hvorved angiotensin forbliver inaktivt.

Angiotensin II-binding til AT1R kan også inducere hjertedysfunktion, herunder hypertrofi, arytmi og ventrikelfunktionssvigt. Overdreven angiotensin II kan også føre til store inflammatoriske ændringer såsom cytokininduceret organskade ud over øget membranpermeabilitet og epitelcelleapoptose.

Da angiotensin II er en vasokonstriktor, medfører lindring vasodilatation og reducerer dermed det systemiske blodtryksniveau. ACE-hæmmere fører også til en øget produktion af bradykinin – som er en vasodilator. Andre lægemidler omfatter angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) – som blokerer bindingen af angiotensin II til ATR’er. ACE-hæmmere og ARB’er er også effektive lægemidler til behandling af hjertesvigt og komplikationer til diabetes.

I nyrerne fører renal arteriel stenose til nedsat blodvolumen, der kommer ind i nyrerne; som følge heraf mærker juxtaglomerulære celler et nedsat blodvolumen, og RAAS aktiveres. Dette øger i negativ retning blodtrykket yderligere, hvilket er uhensigtsmæssigt for det systemiske kredsløb, samt øger den arterielle tone. ACE-hæmmere og ARB’er kan således også anvendes hos patienter med renal arteriel stenose for at begrænse den uhensigtsmæssige aktivering af RAAS.

RAAS og COVID-19

Den virus, der forårsager COVID-19, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), bruger ACE2 til at trænge ind i respiratoriske epitelceller (sammen med TMPRSS2). Når SARS-CoV-2 binder sig til ACE2, nedreguleres ACE2’s aktivitet, hvilket forhindrer dets normale funktion og fører til respiratoriske symptomer i form af hoste og ødemer samt opregulering af angiotensin II.

SARS-CoV-2 binder sig til ACE2-receptoren på humane celler. Image Credit: Kateryna Kon/.com

Der er desuden også blevet foreslået en forbindelse mellem RAAS-dysfunktion ved hypertension og kardiovaskulær sygdom og øgede COVID-19-komplikationer og dødelighed (RAAS-SCoV-akse).

COVID-19-komplikationer og dødelighed er højere hos patienter med hypertension og hjerte-/kardiovaskulære sygdomme og kan afspejle aberrant RAAS (øget angiotensin II og reduceret ACE2).

Som tidligere nævnt kan angiotensin II-binding til AT1R føre til inflammation, der fører til vævsskade med oprindelse i lungeepitelceller. Dette kan føre til akut åndedrætsnød syndrom (ARDS). Angiotensin II-binding til AT2R kan vende de negative virkninger af AT1R-binding (omtalt ovenfor).

Det er imidlertid vigtigt at bemærke, at ekspressionen af AT2R er relativt lav hos normale raske voksne, hvorfor de primære modulerende virkninger på angiotensin II formidles af ACE2, der omdanner angiotensin II til lungebeskyttende angiotensin-(1-7/1-9) (modvirker ACE).

Elevede ACE2-ekspressioner kan være kompenserende hos patienter med kardiovaskulær sygdom og hjertesvigt. Influenza og coronavirus (sammen med virale former for lungebetændelse) har faktisk tendens til at se reduceret ACE2-ekspression og opregulering af angiotensin II.

Der er således en teori om, at personer med overaktivt RAAS (øget angiotensin II- og ACE2-ekspression) kan være i højere risiko for at udvikle alvorlig patologi som følge af SARS-CoV-2-infektion.

I raske voksne er ekspressionen af ACE2 lav, og ACE2-ekspression kan være en uafhængig prædiktor for COVID-19 risiko og sværhedsgrad, da SARS-CoV-2 viruset udnytter ACE2.

Dertil kommer, at kvinder har et højere udtryk af AT2R sammenlignet med mænd (da ACE2 er på X-kromosomet), og dette kan afspejle, at COVID-19-infektioner og komplikationer har tendens til at være højere hos mænd.

ACE-hæmmere og ARB’er fører til øgede renin- og angiotensin I-niveauer (inaktive) og hæmmer angiotensin I til II-konverteringen og beskytter dermed kroppen mod de negative virkninger af angiotensin II til AT1R-binding (som diskuteret).

ARB’er fører imidlertid til øgede angiotensin II-niveauer. Dette er derefter rettet mod ACE2-modulation og AT2R-binding for at have beskyttende virkninger. ARB’er kan således være bedre end ACE-hæmmere til at genoprette balancen i RAAS-banen. ARB’er er blevet foreslået som en terapeutisk vej for COVID-19.

Behandling af KOL-patienter med ARB’er kan føre til lavere dødelighed og reduceret behov for mekanisk ventilation. Desuden har de, der får ARB’er før indlæggelse for pneumoni, en lavere dødelighed sammenlignet med dem, der ikke bruger ARB’er.

Der er mange sammenhænge mellem angiotensin II-niveauer og forudsigelse af dødelighed ved influenza, og de, der bruger RAAS-hæmmere (ARB’er), har ofte ikke brug for intubation hos dem med viral pneumoni. Dette synes at være det samme for COVID-19, og RAAS-præparater kan være beskyttende ved at reducere komplikationerne og behovet for indlæggelse.

Mens muligheden for at bruge ARB’er eller ACEI’er som behandling af COIVD-19 stadig skal undersøges og udforskes yderligere, tyder undersøgelser som den af Wang et al. (2021) på, at brugen af ACEI’er og ARB’er er sikker til behandling af COVID-19-induceret pneumoni.

Nyere undersøgelser som det randomiserede kliniske forsøg udført af Lopes et al. (2021) er kommet til den konklusion, at de, der allerede tager ACEI’er eller ARB’er før indlæggelsen på hospitalet, ikke bør ophøre, hvis de indlægges med mild til moderat COVID-19.

For at opsummere forbindelsen mellem COVID-19 og RAAS binder SARS-CoV-2 sig til ACE2 for at komme ind i respiratoriske epitelceller. Normalt medfører angiotensin II-binding til AT1R negative virkninger, og disse virkninger kan moduleres af ACE2- og AT2R-binding.

SARS-CoV-2 reducerer imidlertid ACE2-ekspressionen, hvilket fører til lungeskade ved en kaskade af inflammation. ACE-hæmmere og ARB’er kan genoprette balancen i RAAS-vejen til fordel for ACE2-funktionen for at modvirke de negative virkninger af angiotensin II og konvertere det til et lungebeskyttende angiotensin-(1-7).

Mange patienter med viral pneumoni og KOL, der tager ARB’er, har tendens til at have bedre prognoser end dem uden – især med hensyn til hospitalsindlæggelse og dødelighed. Det er unødvendigt at sige, at sammenhængen mellem SARS-CoV-2 og ACE2-interaktion som en del af RAAS (RAAS-SCoV-aksen) stadig er dårligt forstået og kræver meget yderligere undersøgelser på nuværende tidspunkt.

Summarum

Sammenfattende er renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) en kritisk regulator af blodtrykket (blodvolumen & elektrolytbalance) samt vaskulær tone & modstand. Normalt udskilles renin, hvis blodtrykket er for lavt, hvorved angiotensin II aktiveres for at øge blodtrykket og den vaskulære modstand.

En unormal aktivering af RAAS fører til kronisk hypertension, hjertesvigt og nyresygdomme og kan være en prædiktor for risiko for komplikationer i COVID-19. Lægemidler, der hæmmer RAAS-vejen, såsom ACE-hæmmere og ARB’er, er effektive behandlinger for hypertension og hjertesvigt og er måske en vigtig mulighed for at minimere COVID-19-komplikationer.

• Crowley & Coffman, 2012. Nylige fremskridt, der involverer renin-angiotensinsystemet. Exp Cell Res. 318(9): 1049-1056. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22410251/
• Fountain & Lipton, 2019. Fysiologi, Renin-Angiotensin-systemet. StatPearls . Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29261862/
• Ingraham et al, 2020. Forståelse af Renin-Angiotensin-Aldosteron-SARS-CoV-aksen: En omfattende gennemgang. Eur Respir J.: 2000912. (epub ahead of print) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7236830/
• Lopes et al., 2021. Effekt af ophør vs. fortsættelse af angiotensin-konverterende enzymhæmmere og angiotensin ii-receptorblokkere på dage i live og ud af hospitalet hos patienter, der indlægges med covid-19: S randomiseret klinisk forsøg. JAMA. 2021;325(3):254-264. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2775280
• Sparks et al, 2015. Klassisk renin-angiotensinsystem i nyrefysiologi. Compr Physiol. 4(3): 1201-1228. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24944035/
• Wang et al., 2021. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI) eller angiotensinreceptorblokkere (ARB’er) kan være sikre for COVID-19-patienter. BMC Infect Dis. 21(114). https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-021-05821-5
• Wu et al., 2018. Renin-angiotensinsystemet og kardiovaskulære funktioner. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 38(7): e108-e116. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29950386/

Skrevet af

Dr. Osman Shabir

Osman er postdoc-forsker ved University of Sheffield, der studerer virkningen af kardiovaskulær sygdom (åreforkalkning) på neurovaskulær funktion ved vaskulær demens og Alzheimers sygdom ved hjælp af prækliniske modeller og neuroimaging-teknikker. Han er ansat i afdelingen for infektion, immunitet og kardiovaskulær sygdom på det medicinske fakultet i Sheffield.

Citationer