Osteoporos är ett av de största hälsoproblemen i de utvecklade länderna. En 50-årig kvinnas livstidsrisk för frakturer är nästan 50 %. Fler kvinnor dör i dag av osteoporotiska frakturer än av all cancer i äggstocken, livmoderhalsen och livmodern tillsammans. Ingen av de metoder som för närvarande finns tillgängliga kan återställa mer än en liten del av det redan förlorade benet. Därför är det mycket viktigt att börja med förebyggande behandling så tidigt som möjligt.
Osteoporos är en kronisk, progressiv metabolisk bensjukdom som kan påverka hela skelettet. Den är särskilt utbredd hos kvinnor efter klimakteriet och leder, utan lämpliga åtgärder, till en betydligt ökad risk för benbrott. Frakturer som vanligtvis förknippas med osteoporos är höftfrakturer, kotfrakturer och distala underarmsfrakturer (Collesfrakturer). Eftersom minskningen av benmassan är en allmän process i skelettet beror nästan alla frakturer hos äldre på osteoporos.
Osteoporos är den vanligaste metaboliska skelettsjukdomen, men dess verkliga förekomst är svår att fastställa, eftersom det är en symtomfri sjukdom tills komplikationer uppträder, vilket tillsammans med dess många olika etiologier (tabell 1) gör det svårt att identifiera personer med sjukdomen.
Det är inte möjligt att direkt kvantifiera osteoporos i den allmänna befolkningen eftersom undersökningar av benmassan är dyra och utsatta för provtagningsfel som begränsar deras värde. Det är därför nödvändigt att använda indirekta indikatorer, t.ex. frakturer orsakade av processen, för vilka det finns registrerade uppgifter för att fastställa prevalensen av osteoporos.
Enligt Världshälsoorganisationens (WHO) kriterier uppskattas prevalensen till 30 % av kvinnorna och 8 % av männen över 50 år och stiger till 50 % hos kvinnor över 70 år. I Spanien drabbas 3,5 miljoner människor av osteoporos och varje år inträffar 30 000 höftfrakturer, 66 000 kotfrakturer och 25 000 frakturer i den distala extremiteten av strålbenet av osteoporotiskt ursprung. Av alla dessa skäl har osteoporos kallats ”2000-talets epidemi”.
Framtida prognoser visar på en ökning av antalet frakturer, som till och med kan fördubblas under de kommande 50 åren. Detta kan förklaras av att befolkningen lever längre, vilket innebär att andelen personer i riskzonen är mycket högre, men dessa demografiska förändringar är inte den enda orsaken, eftersom minskad fysisk aktivitet, ökad längd och förändringar i miljöfaktorer också kan spela en roll.
Förebyggande
Effektiva förebyggande strategier måste införas redan i de tidiga skelettutvecklingsstadierna (barn- och ungdomsåren) för att minimera konsekvenserna av osteoporos. I detta avseende bör målen vara att:
Optimera skelettets utveckling och maximera den maximala benmassan.
Undvika kända orsaker och faktorer till sekundär osteoporos.
Bevara skelettets strukturella integritet.
Förebygga frakturer.
Näring
En adekvat näring är nödvändig för normal tillväxt. En balanserad kost med tillräckligt med kalorier och näringsämnen är viktig för utvecklingen av alla vävnader, inklusive ben. Dessutom är kalcium det näringsämne som är viktigast för att uppnå en tillräcklig maximal benmassa samt för att förebygga och behandla osteoporos. Det finns tillräckligt med data för att rekommendera ett lämpligt kalciumintag i olika skeden av livet (tabell 2).
Faktorer som bidrar till ett lågt kalciumintag i de utvecklade länderna är en dålig konsumtion av mejeriprodukter, grönsaker och frukt och ett högt intag av kalciumfattiga drycker.
Träning
Fysisk aktivitet har många hälsofördelar för personer i alla åldrar. De specifika effekterna av fysisk träning på benstrukturen har utvärderats i observationsstudier och randomiserade kliniska prövningar. Det finns starka bevis för att fysisk aktivitet tidigt i livet bidrar till en högre toppnivå av benmassa, och det finns också uppgifter som tyder på att motståndskraft och slagträning är de mest gynnsamma. Träning i mitten av livet har många fördelar, men det finns få studier om dess effekter på benvävnad. Å andra sidan verkar det klart att fysisk aktivitet från och med det sjätte decenniet i livet inte har någon betydande inverkan på benförlusten, men att den däremot leder till ökad muskelmassa, koordination och uthållighet, vilket är fördelaktigt för benmikroarkitekturen och fallprevention, vilket bidrar till förbättrad självförsörjning och livskvalitet senare i livet. Vissa studier har visat en 25-procentig minskning av risken för fallolyckor, men det finns inga bevis för att träning påverkar förekomsten av frakturer.
Gonadala steroider och tillväxtfaktorer
Under puberteten ökar de gonadala steroiderna mineraltätheten och den maximala benmassan och påverkar bibehållandet av benvävnad under hela livet hos båda könen. Åldern vid menarche, förekomsten av oligo- eller amenorroiska cykler och åldern för menopausen har ett tydligt inflytande på värdena och upprätthållandet av benmineraliseringen. På samma sätt är testosteronproduktionen hos tonåriga och vuxna män viktig för att uppnå och bibehålla tillräcklig benmassa. Å andra sidan har östrogener också kopplats till tillväxt och mognad av skelettet hos män. De resulterande förändringarna i pubertetsfördröjning och olika former av hypogonadism måste därför korrigeras för att undvika skadliga effekter på benmineraltätheten. Å andra sidan fortsätter tillväxthormon och vissa tillväxtfaktorer (särskilt insulinliknande tillväxtfaktor typ I ) som främst utsöndras under puberteten att utöva ett betydande inflytande på upprätthållandet av benintegriteten i vuxen ålder.
Tobak
Det finns belägg för att rökning har ogynnsamma effekter på benvävnadens integritet. Rökare tenderar således att vara smalare, uppleva klimakteriet vid en tidigare ålder, ha en ökad katabolism av endogena östrogener och uppleva en högre förekomst av frakturer.
Farmakologiska interventioner
Inom kalcium- och D-vitamintillskott har olika farmakologiska interventioner utvärderats hos personer med riskfaktorer för osteoporos. I detta avseende är postmenopausala kvinnor med riskfaktorer och densitometriska kriterier för osteopeni mottagliga för förebyggande behandling. Östrogener, etidronat, alendronat och raloxifen har visat sig vara effektiva för att förhindra benförlust. Med tanke på deras möjliga biverkningar och det stora antalet patienter som måste behandlas för att förebygga frakturer bör användningen av dem dock begränsas till specifika fall, såvida behandlingen inte motiveras av andra faktorer än förebyggande av osteoporos. Patienter som behöver glukokortikoidbehandling under längre perioder (7,5 mg prednison eller motsvarande i mer än tre veckor) bör övervägas separat. I dessa fall har farmakologisk behandling med bisfosfonater (alendronat eller risendronat) visat sig vara effektiv.
Behandling
Behandlingen av osteoporos är långt ifrån tillfredsställande. Två omständigheter bidrar till detta:
Behandlingar som syftar till att fördröja benresorptionen är mycket effektivare än de som syftar till att främja remineralisering. Detta innebär att behandlingarna måste vara förebyggande och påbörjas innan förstörelsen av benstrukturen är oåterkallelig.
Svårigheten att identifiera riskfaktorer. Epidemiologiska data visar att den relativa risken för frakturer ökar 2-3 gånger för varje standardavvikelse som minskar i bentäthet från medelvärdet. Men noggrann mätutrustning är inte allmänt tillgänglig (den bästa tekniken är dubbel-energi röntgenabsorptiometri). Det finns ingen systematisk mätning i befolkningen och det är inte heller uppenbart att den är motiverad. Osteoporos har traditionellt diagnostiserats vid den första frakturen.
Kombinationen av ovanstående faktorer har två ogynnsamma konsekvenser. Den första är att den leder till förebyggande behandlingar utan att det är lätt att identifiera exakta riskgrupper. Östrogenbehandling, som är den mest erfarna och kanske mest effektiva behandlingen, kan illustrera situationen: för maximal effektivitet bör den påbörjas så snart som möjligt efter menopausen, innan alltför stor förlust av mineralmassa (som påskyndas under de tidiga postmenopausala åren) inträffar. Detta innebär att man börjar behandla vid 50-60 års ålder för att förebygga ett tillstånd som vanligtvis visar sig vid 70-80 års ålder, utan att kunna avbryta behandlingen eftersom fördelarna i form av bibehållen benmassa snabbt går förlorade när behandlingen upphör. Man kan se intresset för en exakt identifiering av potentiella patienter och även betydelsen av förhållandet mellan nytta och risk för den valda behandlingen.
Den andra negativa konsekvensen av situationen är bristen på kunskap om behandlingarnas nytta/riskaspekt. Bristen på kunskap beror främst på att det är svårt att korrelera mineraltäthet med risken för frakturer, utom i stora drag. Detta innebär att för att definiera en behandling som effektiv räcker det inte att påvisa signifikanta skillnader i bentäthet (vilket är relativt enkelt med nuvarande metoder), utan snarare skillnader i förekomsten av frakturer, vilket kräver mycket långa försök med ett stort antal patienter.
Av denna anledning har verkliga bevis för terapeutisk effekt av så vanliga behandlingar som östrogener eller kalcitonin inte erhållits förrän på mycket kort tid, och bevisen av epidemiologisk karaktär är mycket rikligare än de som bygger på kontrollerade kliniska prövningar. I samband med detta finner vi att majoriteten av försöken utförs under perioden omedelbart efter klimakteriet och inte i den åldersgrupp där majoriteten av frakturer tenderar att inträffa (över 70 år). Det finns för närvarande inte heller några jämförande effektstudier mellan olika läkemedel.
Däremot görs framsteg när det gäller diagnostik av osteoporos före frakturer. WHO:s klassificering, baserad på bentäthet, som definierar osteoporos som bentäthet som är 2,5 standardavvikelser lägre än hos en ung vuxen (tabell 3), har varit inflytelserik.
Mätningen av biokemiska markörer befinner sig i sin linda, men kan i framtiden vara ett sätt att bättre identifiera riskgrupper.
Tabell 4 visar riskfaktorer för osteoporos hos postmenopausala kvinnor.
Östrogener
Fördröja demineraliseringen. Mekanismen är inte väl förstådd, men tros vara en direkt reaktion på benet eftersom östrogenreceptorer har upptäckts på osteoblaster.
Östrogenersättningsterapi är den mest erfarna av osteoporosbehandlingarna och har de flesta bevisen på effektivitet. Det ger en signifikant skillnad i bentäthet till förmån för de behandlade patienterna och det finns belägg för att detta leder till en 35-60-procentig minskning av förekomsten av frakturer vid behandlingar som varar i mer än fem år. De bästa resultaten uppnås när det gäller att förebygga ryggmärgsfrakturer, medan frakturer i extra ryggmärgsben är något mindre skyddade av östrogenbehandling.
Det rekommenderas att börja så tidigt som möjligt efter klimakteriet, eftersom förlusten av benmassa påskyndas under de första åren, även om det finns nya belägg för att östrogener har en skyddande effekt i fall av redan etablerad osteoporos och med tidigare frakturer. Införandet av effektiva alternativ har dock lett till en omprövning av den gamla frågan om risken för bröstcancer vid långvarig behandling. Det finns en trend att begränsa varaktigheten av östrogenersättningsbehandling till 10-12 år och sedan använda andra läkemedel vid behov.
Transdermala östrogener (ett plåster på 50 eller 100 µg per dag) har samma effekt som orala östrogener vid osteoporos.
Ett av de potentiellt viktiga problemen med långvarig användning av östrogener är dess förmåga att stimulera endometrial proliferation, vilket ökar risken för endometrial cancer. Eftersom gestagener kan begränsa detta tillstånd rekommenderas att de används tillsammans med kvinnor med intakt livmoder.
Östrogenreceptormodulerande medel
Skjuta upp demineraliseringen. Detta är läkemedel som interagerar med östrogenreceptorn och utvecklar agonistiska eller antagonistiska effekter, beroende på vävnad och fysiologisk kontext. De har typiska östrogena effekter på benet och minskar resorptionen och den totala metaboliska cykeln i benet. I bröst- och livmodervävnad ger de dock antiöstrogena effekter, även om detta innebär en mindre uterotrofisk effekt.
Calcitonins effektivitet när det gäller att bevara benmassan liknar den för östrogener och de oönskade effekterna på lång sikt är mindre
Det första läkemedlet av denna typ som salufördes var raloxifen. Studier efter 24 månader visar ökningar på 1,2-2 % av kroppens totala bentäthet, med ökningar på 1,3-2,4 % i ländryggen och höften. Det ger också förändringar i biomarkörer i bencykeln som liknar dem som uppnås med östrogener. Det ger gynnsamma effekter på plasmalipiderna, även om de är mindre markanta än de som uppnås med östrogener, särskilt när det gäller HDL. Det inducerar inte endometriell aktivering och verkar inte vara förknippat med en ökad risk för bröstcancer.
Kalcitonin
Kalcitonin fördröjer demineraliseringen. Det är ett hormon som är involverat i den naturliga regleringen av kalciummetabolismen i benet och dess huvudsakliga verkan är inhibering av osteoklaster.
Calcitonins effektivitet när det gäller att bevara benmassan liknar den för östrogener och de oönskade effekterna på lång sikt är obetydliga. Det faktum att det lindrar bensmärta är en ytterligare fördel för vissa patienter.
Ett stort hinder för en effektiv användning var behovet av kontinuerlig injicerbar administrering. Av denna anledning, och på grund av ekonomiska överväganden, är erfarenheten när det gäller förebyggande av osteoporos ganska begränsad trots den omfattande användningen av läkemedlet i detta land. Fram till 1992 har det inte funnits några kliniska bevis som bekräftar att effekten på bentätheten leder till en minskad risk för frakturer. De nya studierna har möjliggjorts genom introduktionen av formuleringar för intranasal administrering som i hög grad underlättar kontinuerlig administrering. Det finns dock uppgifter som ifrågasätter effekten av intranasalt kalcitonin för att förhindra benförlust hos kvinnor som nyligen har varit i klimakteriet.
Doserna är 100 IE laxkalcitonin – eller 0,5 mg humant kalcitonin – dagligen eller växelvis intramuskulärt eller subkutant. Den intranasala vägen är klart att föredra, men på grund av tillgänglighetsproblem krävs doser på 200 IE per dag. Kalciumtillskott ges ofta för att förebygga sekundär hyperparatyreoidism.
Kalcium
Skjuter upp demineraliseringen, troligen på grund av att ökad kalcemi hämmar sekretionen av bisköldkörtelhormon.
Opinionen om nyttan av kalciumtillskott håller på att förändras. Från att ha varit skeptisk för några år sedan (baserat på det faktum att många studier inte lyckades påvisa skyddseffekt) har det skett en övergång till en positiv inställning baserad på nya kliniska bevis och omtolkning av tidigare resultat.
Ett grundläggande kriterium i den nya tolkningen är att minimera betydelsen av data från de första fem åren efter menopausen, eftersom kalcium inte kan motverka den accelererande avkalkningen på grund av bristen på östrogen. Resultaten under denna period tyder på en brist på effekt som inte är helt verklig.
Efter den första postmenopausala perioden tyder uppgifterna på att regelbundet kalciumtillskott avsevärt bromsar avkalkningstakten. En studie har också visat en 30-procentig minskning av förekomsten av höftfrakturer hos patienter som dagligen fick 1200 mg trikalciumfosfat och 800 IE D-vitamin. Den relativa betydelsen av kalcium och D-vitamin för resultatet är okänd, men man antar att D-vitaminets viktigaste roll är att underlätta kalciumabsorptionen. Faktum är att flera studier med D-vitamin eller kalcitriol (hormonellt aktiv form av D-vitamin) utan kalciumtillskott inte gav någon effekt på förekomsten av benbrott.
Av ovanstående skäl har kalciumtillskott, som redan var en traditionell och nästan obligatorisk behandling av osteoporos, eftersom det inte fanns så många alternativ och eftersom det verkade intuitivt korrekt, blivit allt viktigare. Den optimala dosen har inte fastställts. De nuvarande rekommendationerna är i storleksordningen 1 500 mg dagligen, tillsammans med 400-800 IE D-vitamin. Det administreras bäst i flera doser vid måltiderna, med hjälp av brytande eller lösliga preparat för att underlätta absorptionen, som ofta är nedsatt hos äldre.
Bisfosfonater
Fördröjer demineraliseringen. De är kemiska variationer av de pyrofosfater som utgör benets mineralstruktur. Bisfosfonater är mer motståndskraftiga mot hydrolys än pyrofosfater. I de doser som används vid osteoporos byggs de inte in i benstrukturen utan absorberas av hydroxyapatitkristallerna, och när de väl finns där hämmar de osteoklasternas verkan.
Bisfosfonater användes ursprungligen vid Pagets sjukdom, men de goda resultaten vid osteoporos har gjort dem till en annan grundläggande behandling. Det första läkemedlet som visade sig vara effektivt när det gäller att öka bentätheten och minska förekomsten av nya frakturer var etidronat-dinatrium, men det har den nackdelen att det vid kontinuerlig användning slutar med att störa remineraliseringen och ge upphov till osteomalaci. Därför måste behandlingen vara intermittent (400 mg/dag i två veckor, upprepas var tredje månad, med bibehållet kalciumintag i intervallet).
Alendronat är en nyligen introducerad bisfosfonat, särskilt utvald på grund av dess egenskaper som lämpar sig för behandling av osteoporos. Den största fördelen är att den kan administreras kontinuerligt eftersom den inte påverkar mineraliseringen negativt.
Doser på 10 mg alendronat per dag ger en ökning av bentätheten i ländryggen (med 9 %) och lårbenshalsen (med 6 %) efter tre års behandling, vilket avsevärt minskar förekomsten av frakturer (med 50 % för vertebrala frakturer). Dessutom har alendronat visat tydlig effekt vid behandling och förebyggande av glukokortikoidinducerad osteoporos.
En allmän nackdel med bisfosfonater är att de absorberas dåligt. Man bör sträva efter att ge dem på fastande mage. Alendronat bör tas stående och med ett glas vatten för att förhindra eventuella fall av esofagit.
Natriumfluorid
Inducerar en ökning av benmineraltätheten, möjligen genom stimulering av osteoblaster.
Natriumfluorid var det första medlet som visade att det kunde ge en ihållande ökning av bentätheten, särskilt i trabekulärt ben.
Det finns fortfarande reservationer när det gäller dess användning på grund av möjligheten att det ben som bildas kan vara mindre motståndskraftigt än normalt ben.
Osteoporos betraktas som ett verkligt folkhälsoproblem och motiverar att effektiva förebyggande och terapeutiska åtgärder vidtas
En studie för några år sedan visade att ökningen av bentätheten inte leder till en minskning av antalet kotfrakturer, och ännu viktigare är att förekomsten av andra frakturer än kotfrakturer ökar betydligt. Det fanns fler biverkningar än med andra behandlingar (smärta och synovit i nedre extremiteterna, gastrointestinal obehag med möjlig blödning).
En senare studie med lägre doser och en formulering med fördröjd frisättning gav bättre resultat, både när det gäller terapeutisk effekt och tolerabilitet. Fluoridernas effekt verkar vara starkt beroende av dosen och adekvat kalciumintag.
Natriumfluorid orsakar magirritation som kan minskas om läkemedlet ges tillsammans med kalciumtillskott. Det kan också ge upphov till stressfrakturer, ett tillstånd som även kallas painful lower limb syndrome.
Därmed kan man inte rekommendera en utbredd användning av fluorider förrän användningsvillkoren är väldefinierade.
Slutsats
Osteoporos är ett verkligt folkhälsoproblem och det är därför motiverat att vidta effektiva förebyggande och terapeutiska åtgärder. Det primära målet bör därför vara att förebygga den första frakturen och bevara benintegriteten genom att öka benmassan och förbättra benkvaliteten. Tillägg av kalcium och D-vitamin bör rekommenderas som en del av de förebyggande åtgärderna för alla personer i riskzonen och som en kompletterande åtgärd när anti-osteoporotiska läkemedel är indicerade. De tillgängliga bevisen ger tillfredsställande resultat med de för närvarande använda antiresorptiva läkemedlen. Dessutom kommer den kommande marknadsföringen av effektiva och säkra anabola medel att göra det möjligt att införa kombinationsbehandlingar som väsentligt ändrar sjukdomsförloppet.
Allmän bibliografi
Tekniska avdelningen vid Consejo General de COF. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13th ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; s. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Prevention and treatment of osteoporosis. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. Problemet med osteoporos (epidemiologi). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopeni och osteoporos. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; s. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.