Osteoporose is een van de grootste gezondheidsproblemen in de ontwikkelde landen. De kans op een breuk bij een 50-jarige vrouw is bijna 50%. Vandaag sterven meer vrouwen aan osteoporotische breuken dan aan alle kankers van eierstok, baarmoederhals en baarmoeder samen. Geen enkele thans beschikbare methode kan meer dan een klein deel van het reeds verloren gegane bot herstellen. Daarom is het van groot belang zo vroeg mogelijk met een preventieve behandeling te beginnen.
Osteoporose is een chronische, progressieve stofwisselingsziekte van het bot, die het hele skelet kan aantasten. Het komt vooral voor bij postmenopauzale vrouwen en leidt, zonder passende interventie, tot een aanzienlijk verhoogd risico op botbreuken. Fracturen die typisch met osteoporose in verband worden gebracht zijn heup-, wervel- en distale onderarmfracturen (Colles-fractuur). Aangezien de afname van de botmassa echter een algemeen proces in het skelet is, zijn bijna alle fracturen die bij ouderen voorkomen te wijten aan osteoporose.
Osteoporose is de meest voorkomende metabolische botziekte, maar de werkelijke incidentie ervan is moeilijk vast te stellen, aangezien het een asymptomatische ziekte is tot het optreden van complicaties, hetgeen het, samen met de vele etiologieën (tabel 1), moeilijk maakt mensen met de ziekte te identificeren.
Het is niet mogelijk osteoporose in de algemene bevolking rechtstreeks te kwantificeren omdat onderzoeken naar de botmassa duur zijn en onderhevig zijn aan steekproeffouten die hun waarde beperken. Daarom moet gebruik worden gemaakt van indirecte indicatoren, zoals door het proces veroorzaakte fracturen, waarvoor geregistreerde gegevens beschikbaar zijn om de prevalentie van osteoporose te bepalen.
Volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) wordt de prevalentie geschat op 30% van de vrouwen en 8% van de mannen boven de 50 jaar, en loopt zij op tot 50% bij vrouwen boven de 70 jaar. In Spanje lijden momenteel 3,5 miljoen mensen aan osteoporose en elk jaar zijn er 30.000 heupfracturen, 66.000 wervelfracturen en 25.000 fracturen van het distale uiteinde van het spaakbeen van osteoporotische oorsprong. Om al deze redenen wordt osteoporose “de epidemie van de 21e eeuw” genoemd.
Voorspellingen voor de toekomst wijzen op een toename van het aantal fracturen, die in de komende 50 jaar zelfs zou kunnen verdubbelen. Dit zou kunnen worden verklaard door de toename van de levensduur van de bevolking, waardoor het percentage risicopersonen veel hoger zou liggen, maar deze demografische veranderingen zijn niet de enige reden, aangezien ook een afname van lichaamsbeweging, een toename van de lichaamslengte en veranderingen in omgevingsfactoren een rol zouden kunnen spelen.
Preventie
Efficiënte preventiestrategieën moeten al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van het skelet (kindertijd en adolescentie) worden ingevoerd om de gevolgen van osteoporose tot een minimum te beperken. In dit verband moeten de doelstellingen zijn:
Optimalisering van de ontwikkeling van het skelet en maximalisering van de piekbotmassa.
Vermijding van bekende oorzaken en factoren van secundaire osteoporose.
Behoud van de structurele integriteit van het skelet.
Voorkomen van fracturen.
Voeding
Opname van voldoende voeding is essentieel voor een normale groei. Een evenwichtige voeding, voldoende calorieën en voedingsstoffen, is van essentieel belang voor de ontwikkeling van alle weefsels, met inbegrip van het beendergestel. Bovendien is calcium de specifieke voedingsstof die het belangrijkst is voor het bereiken van een toereikende piekbotmassa, alsmede voor de preventie en behandeling van osteoporose. Er bestaan voldoende gegevens om een adequate calciuminname in verschillende levensfasen aan te bevelen (tabel 2).
Factoren die bijdragen tot een lage calciuminname in ontwikkelde landen zijn een lage consumptie van zuivelproducten, groenten en fruit en een hoge inname van calciumarme dranken.
Lichamelijke oefening
Lichamelijke activiteit heeft talrijke gezondheidsvoordelen voor mensen van alle leeftijden. De specifieke effecten van lichaamsbeweging op de botstructuur zijn geëvalueerd in observationele studies en gerandomiseerde klinische onderzoeken. Er zijn sterke aanwijzingen dat lichaamsbeweging op jonge leeftijd bijdraagt tot een hogere piekbotmassa, en ook gegevens die erop wijzen dat weerstands- en impactoefeningen het gunstigst zouden zijn. Lichaamsbeweging in het midden van het leven heeft talrijke voordelen, maar er zijn weinig studies over de effecten ervan op het botweefsel. Anderzijds lijkt het duidelijk dat lichaamsbeweging vanaf het zesde levensdecennium geen significante invloed heeft op de snelheid van het botverlies; lichaamsbeweging leidt echter wel tot een toename van de spiermassa, de coördinatie en het uithoudingsvermogen, hetgeen gunstig is voor de microarchitectuur van de botten en valpreventie, en bijdraagt tot een betere zelfredzaamheid en kwaliteit van het leven op latere leeftijd. Sommige studies hebben een vermindering van 25% van het valrisico aangetoond, maar er is geen bewijs dat lichaamsbeweging de incidentie van fracturen beïnvloedt.
Gonadale steroïden en groeifactoren
Tijdens de puberteit verhogen gonadale steroïden de minerale dichtheid en de piekbotmassa en beïnvloeden ze het behoud van botweefsel gedurende het hele leven bij beide geslachten. De aanvangsleeftijd van de menarche, de aanwezigheid van oligo- of amenorroïsche cycli en de leeftijd van de menopauze hebben een duidelijke invloed op de waarden en de instandhouding van de botmineralisatie. Evenzo is de productie van testosteron bij adolescente en volwassen mannen van belang voor het bereiken en handhaven van een adequate botmassa. Anderzijds zijn oestrogenen ook betrokken bij de groei en de rijping van het skelet bij mannen. De daaruit voortvloeiende veranderingen in de puberteitsachterstand en de verschillende vormen van hypogonadisme moeten dus worden gecorrigeerd om schadelijke effecten op de botmineraaldichtheid te voorkomen. Anderzijds blijven groeihormoon en bepaalde groeifactoren (met name insuline-achtige groeifactor type I ), die hoofdzakelijk tijdens de puberteit worden afgescheiden, een belangrijke invloed uitoefenen op het behoud van de botintegriteit op volwassen leeftijd.
Tabak
Er zijn bewijzen voor de ongunstige effecten van roken op de integriteit van het botweefsel. Rokers zijn dunner, komen eerder in de menopauze, hebben een verhoogd katabolisme van endogene oestrogenen en vertonen een hogere incidentie van fracturen.
Pharmacologische interventies
Naast calcium- en vitamine D-suppletie zijn verschillende farmacologische interventies geëvalueerd bij personen met risicofactoren voor osteoporose. In dit verband zijn postmenopauzale vrouwen met risicofactoren en densitometrische criteria voor osteopenie vatbaar voor preventieve behandeling. Zo is aangetoond dat oestrogenen, etidronaat, alendronaat en raloxifeen doeltreffend zijn om botverlies te voorkomen. Gezien de mogelijke bijwerkingen en het grote aantal patiënten dat moet worden behandeld om breuken te voorkomen, moet het gebruik ervan echter tot specifieke gevallen worden beperkt, tenzij de behandeling door andere factoren dan de preventie van osteoporose wordt gerechtvaardigd. Patiënten die langdurig met glucocorticoïden moeten worden behandeld (7,5 mg prednison of een gelijkwaardig middel gedurende meer dan drie weken), moeten apart worden behandeld. In deze gevallen is farmacologische interventie met bisfosfonaten (alendronaat of risendronaat) doeltreffend gebleken.
Behandeling
De behandeling van osteoporose is verre van bevredigend. Twee omstandigheden dragen hiertoe bij:
Behandelingen gericht op het vertragen van botresorptie zijn veel effectiever dan behandelingen gericht op het bevorderen van remineralisatie. Dit betekent dat behandelingen preventief moeten zijn en moeten beginnen voordat de vernietiging van de botstructuur onomkeerbaar is.
De moeilijkheid om risicofactoren te identificeren. Epidemiologische gegevens wijzen erop dat het relatieve risico van fracturen 2 tot 3 maal groter wordt voor elke standaardafwijking van de botdichtheid ten opzichte van het gemiddelde. Maar nauwkeurige meetapparatuur is niet op grote schaal beschikbaar (de beste techniek is dual-energy X-ray absorptiometry). Er is geen systematische meting bij de bevolking, en het is ook niet duidelijk of die gerechtvaardigd is. Osteoporose wordt van oudsher gediagnosticeerd bij de eerste fractuur.
De combinatie van de bovengenoemde factoren heeft twee ongunstige gevolgen. Ten eerste leidt het tot preventieve behandelingen zonder dat de precieze risicogroepen gemakkelijk kunnen worden geïdentificeerd. Oestrogeentherapie, de meest ervaren en mogelijk meest doeltreffende behandeling, kan dienen om de situatie te illustreren: voor een maximale doeltreffendheid moet hiermee zo spoedig mogelijk na de menopauze worden begonnen, voordat een overmatig verlies van minerale massa (versneld in de vroege postmenopauzale jaren) optreedt. Dit betekent dat op 50-60-jarige leeftijd met de behandeling moet worden begonnen om een aandoening te voorkomen die zich gewoonlijk op 70-80-jarige leeftijd manifesteert, zonder dat deze kan worden gestaakt omdat de voordelen wat betreft het behoud van de botmassa snel verloren gaan wanneer de toediening wordt stopgezet. Men kan de belangstelling zien voor de nauwkeurige identificatie van potentiële patiënten en ook het belang van de baten/risicoverhouding van de gekozen behandeling.
Het gebrek aan kennis van het baten/risico-aspect van behandelingen is het tweede ongunstige gevolg van de situatie. Het gebrek aan kennis is vooral te wijten aan het feit dat het, behalve in grote lijnen, moeilijk is de minerale dichtheid in verband te brengen met het risico op breuken. Dit betekent dat om een behandeling als doeltreffend te omschrijven het niet voldoende is significante verschillen in botdichtheid aan te tonen (betrekkelijk eenvoudig met de huidige methoden), maar wel verschillen in de incidentie van fracturen, waarvoor zeer lange trials met grote aantallen patiënten nodig zijn.
Om deze reden is het echte bewijs van therapeutische doeltreffendheid van behandelingen die zo gewoon zijn als oestrogenen of calcitonine pas zeer onlangs verkregen en is het bewijs van epidemiologische aard veel overvloediger dan dat op basis van gecontroleerde klinische trials. In verband hiermee stellen wij vast dat de meeste proeven worden uitgevoerd in de periode onmiddellijk na de menopauze en niet in de leeftijdsgroep waar de meeste fracturen voorkomen (boven de 70 jaar). Er zijn momenteel ook geen vergelijkende onderzoeken naar de werkzaamheid van verschillende geneesmiddelen.
Bij de diagnostiek van osteoporose vóór de breuk wordt daarentegen wel vooruitgang geboekt. De op de botdichtheid gebaseerde indeling van de WHO, die osteoporose definieert als een botdichtheid die 2,5 standaarddeviaties lager is dan die van een jonge volwassene (tabel 3), is van invloed geweest.
Het meten van biochemische markers staat nog in de kinderschoenen, maar kan in de toekomst een manier zijn om risicogroepen beter te identificeren.
Tabel 4 toont risicofactoren voor osteoporose bij postmenopauzale vrouwen.
Oestrogenen
Vertraging van demineralisatie. Het mechanisme is niet goed begrepen, maar men denkt dat het een directe reactie op het bot is, omdat oestrogeenreceptoren op osteoblasten zijn ontdekt.
Estrogen replacement therapy is de meest ervaren van de osteoporosebehandelingen en heeft het meeste bewijs van werkzaamheid. Het levert een significant verschil in botdichtheid op ten gunste van de behandelde patiënten en er zijn aanwijzingen dat dit zich vertaalt in een daling van de incidentie van fracturen met 35-60% bij behandelingen die meer dan 5 jaar duren. De beste resultaten worden verkregen bij de preventie van fracturen in de wervelkolom, terwijl fracturen op locaties buiten de wervelkolom iets minder worden beschermd door een behandeling met oestrogenen.
Het verdient aanbeveling zo vroeg mogelijk in de postmenopauze te beginnen, omdat het verlies van botmassa in de eerste jaren wordt versneld, hoewel er recent bewijs is dat een beschermende werking van oestrogenen aantoont in gevallen van reeds gevestigde osteoporose en met eerdere fracturen. De invoering van doeltreffende alternatieven heeft echter geleid tot een heroverweging van het reeds lang bestaande vraagstuk van het risico van borstkanker bij langdurige behandeling. Er is een tendens om de duur van oestrogeenvervangingstherapie te beperken tot 10-12 jaar en dan indien nodig andere geneesmiddelen te gebruiken.
Transdermale oestrogenen (een patch van 50 of 100 µg per dag) hebben hetzelfde effect als orale oestrogenen bij osteoporose.
Een van de potentieel belangrijke problemen bij langdurig gebruik van oestrogenen is het vermogen ervan om de endometriale proliferatie te stimuleren, waardoor het risico op endometriumkanker toeneemt. Aangezien progestagenen in staat zijn deze aandoening te beperken, wordt hun associatie aanbevolen bij vrouwen met een intacte baarmoeder.
Oestrogeenreceptormodulatoren
Vertraging van demineralisatie. Dit zijn geneesmiddelen die met de oestrogeenreceptor interageren en een agonistische of antagonistische werking hebben, afhankelijk van het weefsel en de fysiologische context. Zij veroorzaken typische oestrogene effecten op het bot en verminderen de resorptie en de algemene metabolische cyclus van het bot. In borst- en baarmoederweefsel hebben zij echter anti-oestrogene effecten, hoewel dit zich vertaalt in een gering uterotroof effect.
De werkzaamheid van calcitonine bij het behoud van de botmassa is vergelijkbaar met die van oestrogenen en de ongewenste effecten op lange termijn zijn minder
Het eerste geneesmiddel van dit type dat op de markt werd gebracht was raloxifeen. Onderzoeken na 24 maanden laten stijgingen zien van 1,2-2% in de totale botdichtheid van het lichaam, met stijgingen van 1,3-2,4% in de lendenwervelkolom en de heupen. Het veroorzaakt ook wijzigingen in de botcyclusbiomarkers die vergelijkbaar zijn met die welke met oestrogenen worden bereikt. Het heeft gunstige effecten op de plasmalipiden, zij het minder uitgesproken dan die welke met oestrogenen worden bereikt, vooral wat HDL betreft. Het induceert geen endometriale activatie en lijkt niet geassocieerd met een verhoogd risico op borstkanker.
Calcitonine
Calcitonine vertraagt de demineralisatie. Het is een hormoon dat betrokken is bij de natuurlijke regulering van het calciummetabolisme in het bot en zijn voornaamste werking is de remming van osteoclasten.
De werkzaamheid van calcitonine bij het behoud van de botmassa is vergelijkbaar met die van oestrogenen en de ongewenste effecten op lange termijn zijn gering. Het feit dat het de pijn in de botten verlicht, is voor sommige patiënten een bijkomend voordeel.
Een belangrijk obstakel voor een doeltreffend gebruik ervan was de noodzaak van continue injecteerbare toediening. Om deze reden, en om economische redenen, is de ervaring met de preventie van osteoporose vrij beperkt, ondanks het uitgebreide gebruik van het geneesmiddel in dit land. Tot 1992 was er geen klinisch bewijs dat de werking op de botdichtheid zich vertaalt in een vermindering van het risico op breuken. De nieuwe studies zijn mogelijk geworden door de invoering van formuleringen voor intranasale toediening die continue toediening aanzienlijk vergemakkelijken. Er zijn echter gegevens die de werkzaamheid van intranasaal calcitonine bij het voorkomen van botverlies bij vrouwen met een recente menopauze in twijfel trekken.
Doseringen zijn 100 IE zalmcalcitonine–of 0,5 mg menselijk calcitonine–daags of afwisselend intramusculair of subcutaan. De intranasale route verdient duidelijk de voorkeur, maar vanwege beschikbaarheidsproblemen zijn doses van 200 IE per dag vereist. Calciumsuppletie wordt vaak gegeven om secundaire hyperparathyreoïdie te voorkomen.
Calcium
Vertraagt demineralisatie, waarschijnlijk omdat verhoogde calcaemie de secretie van bijschildklierhormoon remt.
De mening over het nut van calciumsuppletie is aan verandering onderhevig. De scepsis van enkele jaren geleden (gebaseerd op het feit dat tal van trials geen beschermende werking konden aantonen) is omgeslagen in een gunstige houding, gebaseerd op nieuw klinisch bewijs en een herinterpretatie van eerdere resultaten.
Een basiscriterium in de nieuwe interpretatie is het minimaliseren van het belang van gegevens uit de eerste 5 jaar van de postmenopauze, omdat calcium de versnelde ontkalking door een gebrek aan oestrogeen niet kan tegengaan. De resultaten in deze periode suggereren een gebrek aan werkzaamheid dat niet geheel reëel is.
Na de eerste postmenopauzale periode wijzen de gegevens erop dat regelmatige calciumsuppletie de snelheid van de ontkalking aanzienlijk vertraagt. Eén studie heeft ook een vermindering met 30% aangetoond van het aantal heupfracturen bij patiënten die dagelijks 1200 mg tricalciumfosfaat en 800 IE vitamine D innamen. Het relatieve belang van calcium en vitamine D in het resultaat is onbekend, maar aangenomen wordt dat de voornaamste rol van vitamine D erin bestaat de calciumabsorptie te vergemakkelijken. In feite hebben verschillende studies waarbij vitamine D of calcitriol (hormonaal actieve vorm van vitamine D) werd gebruikt zonder calciumsuppletie, geen effect gehad op de incidentie van botbreuken.
Om bovengenoemde redenen wint calciumsuppletie, die toch al een traditionele en bijna verplichte behandeling voor osteoporose was omdat er niet veel alternatieven waren en het intuïtief juist leek, aan belang. De optimale dosis is niet vastgesteld. De huidige aanbevelingen liggen in de orde van grootte van 1.500 mg per dag, samen met 400-800 IE vitamine D. Het wordt het best toegediend in meerdere doses tijdens de maaltijd, met behulp van bruis- of oplospreparaten om de absorptie te vergemakkelijken, die bij ouderen vaak verminderd is.
Bisfosfonaten
Vertraging van demineralisatie. Het zijn chemische variaties van de pyrofosfaten die de minerale structuur van het bot vormen. Bisfosfonaten zijn beter bestand tegen hydrolyse dan pyrofosfaten. In de bij osteoporose gebruikte doses worden zij niet in de botstructuur opgenomen, maar door de hydroxyapatietkristallen geabsorbeerd, en eenmaal daar remmen zij de werking van de osteoclasten.
Bisfosfonaten werden aanvankelijk gebruikt bij de ziekte van Paget, maar goede resultaten bij osteoporose hebben ze tot een andere basisbehandeling gemaakt. Het eerste middel waarvan de werkzaamheid is aangetoond, in die zin dat het de botdichtheid verhoogt en de incidentie van nieuwe fracturen verlaagt, was etidronaat dinatrium, maar het heeft het nadeel dat het bij continu gebruik uiteindelijk de remineralisatie belemmert en osteomalacie veroorzaakt. Daarom moet de behandeling intermitterend zijn (400 mg/dag gedurende 2 weken, om de 3 maanden herhaald, met behoud van de calciuminname in de tussentijd).
Alendronaat is een recenter geïntroduceerd bisfosfonaat, speciaal geselecteerd om zijn eigenschappen die geschikt zijn voor de behandeling van osteoporose. Het belangrijkste voordeel is dat het continu kan worden toegediend omdat het de mineralisatie niet nadelig beïnvloedt.
Doses van 10 mg alendronaat per dag leiden tot een toename van de botdichtheid in de lumbale wervelkolom (met 9%) en de femurhals (met 6%) na een behandeling van 3 jaar, waardoor de incidentie van fracturen aanzienlijk afneemt (met 50% voor wervelfracturen). Bovendien heeft alendronaat een duidelijke werkzaamheid aangetoond bij de behandeling en preventie van door glucocorticoïden veroorzaakte osteoporose.
Een algemeen nadeel van bisfosfonaten is dat zij slecht worden geabsorbeerd. Er moet naar worden gestreefd ze op een lege maag toe te dienen. Alendronaat moet staand en met een glas water worden ingenomen om mogelijke gevallen van slokdarmontsteking te voorkomen.
Natriumfluoride
Induceert een toename van de botmineraaldichtheid, mogelijk door stimulatie van osteoblasten.
Natriumfluoride was het eerste middel waarvan werd aangetoond dat het een blijvende toename van de botdichtheid kon veroorzaken, met name in trabeculair bot.
Over het gebruik ervan blijven bedenkingen bestaan wegens de mogelijkheid dat het gevormde bot minder resistent is dan normaal bot.
De beschouwing van osteoporose als een reëel probleem voor de volksgezondheid rechtvaardigt de uitvoering van doeltreffende preventieve en therapeutische maatregelen
Een studie van enkele jaren geleden heeft aangetoond dat de toename van de botdichtheid zich niet vertaalt in een vermindering van het aantal wervelfracturen, en wat nog belangrijker is, dat de incidentie van niet-vertebrale fracturen aanzienlijk is toegenomen. Er waren meer bijwerkingen dan bij andere behandelingen (pijn en synovitis in de onderste ledematen, gastro-intestinaal ongemak met mogelijke bloedingen).
Een latere proef, waarbij lagere doses en een vertraagde afgifteformulering werden gebruikt, leverde betere resultaten op, zowel wat de therapeutische werkzaamheid als de verdraagbaarheid betreft. De werkzaamheid van fluoriden lijkt sterk afhankelijk te zijn van de dosis en een adequate calciuminname.
Natriumfluoride veroorzaakt maagirritatie, die kan worden verminderd als het middel wordt toegediend in combinatie met calciumsuppletie. Het kan ook stressfracturen veroorzaken, een aandoening die ook bekend staat als pijnlijk syndroom van de onderste ledematen.
Zolang de voorwaarden voor het gebruik van fluoriden niet goed zijn gedefinieerd, kan het wijdverbreide gebruik ervan dan ook niet worden aanbevolen.
Conclusie
De beschouwing van osteoporose als een reëel probleem voor de volksgezondheid rechtvaardigt de toepassing van doeltreffende preventieve en therapeutische maatregelen. Het hoofddoel moet dus zijn de eerste breuk te voorkomen en de integriteit van de botten te behouden door de botmassa te vergroten en de botkwaliteit te verbeteren. Supplementatie met calcium en vitamine D moet worden aanbevolen als onderdeel van preventieve maatregelen bij alle risicopersonen en, als aanvullende maatregel, wanneer anti-osteoporotische geneesmiddelen geïndiceerd zijn. De beschikbare gegevens geven bevredigende resultaten met de thans gebruikte antiresorptieve geneesmiddelen. Bovendien zal de op handen zijnde commercialisering van doeltreffende en veilige anabole middelen het mogelijk maken gecombineerde behandelingsschema’s op te stellen die het verloop van de ziekte aanzienlijk wijzigen.
Algemene bibliografie
Technische afdeling van de Consejo General de COF. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13th ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; p. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Prevention and treatment of osteoporosis. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. Het probleem van osteoporose (epidemiologie). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopenia and osteoporosis. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; p. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.