McDonnell vann Obie Award för bästa skådespelerska 1981 för sin roll i pjäsen Still Life. På Broadway har hon medverkat i produktioner av Execution of Justice, The Heidi Chronicles och Summer and Smoke.
Efter mer än 21 år av teater- och TV-arbete fick McDonnell sitt filmgenombrott 1990 i rollen som Stands with a Fist, dottern till amerikanska nybyggare som uppfostrats av siouxindianer i Kevin Costners Dances with Wolves. I rollen som adoptivdotter till Graham Greenes karaktär Kicking Bird var McDonnell, som då var 37 år, endast 10 månader yngre än Greene och mindre än två år yngre än Tantoo Cardinal, som spelade Black Shawl, hennes adoptivmamma. Hon nominerades till en Oscar för bästa kvinnliga biroll för rollen.
McDonnells roll i Passion Fish (1992) gav henne ännu en Oscarsnominering, denna gång för bästa skådespelerska i en huvudroll. Bland hennes andra uppmärksammade filmer kan nämnas Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) och Donnie Darko (2001). McDonnell spelade också tillsammans med Patrick Swayze i filmen Tiger Warsaw från 1988. År 1997 spelade hon domaren i filmen 12 Angry Men.
På tv hade McDonnell sin första ordinarie roll 1980 i såpoperan As the World Turns. Hon spelade 1984 huvudrollen i den kortlivade medicinska komedin E/R. Av en tillfällighet gästspelade hon 2001 i NBC:s medicinska serie med samma namn ER. Hon nominerades till en Emmy Award för sin roll i serien som Eleanor Carter. Hon spelade dr Virginia Dixon, en kirurg med Aspergers syndrom, i tre avsnitt av Grey’s Anatomy 2008 och 2009.
År 2003 spelade McDonnell en huvudroll i miniserien Battlestar Galactica som Laura Roslin. Miniserien ledde till en veckoserie där McDonnell återupptar sin roll som Laura Roslin. Serien avslutades i mars 2009. McDonnell fick ett världsomspännande erkännande för sin insats i serien, varav en del visades när hon bjöds in till FN för en tillbakablick och en diskussion med Edward James Olmos (Amiral Adama).
McDonnell deltog i en specialsession med titeln Battlestar Galactica på World Science Festival 2009. I sessionen deltog även Michael Hogan samt vetenskapsmännen Nick Bostrom och Kevin Warwick. År 2011 spelade hon rollen som Kate Roberts, mamman till Emma Roberts karaktär i Scream 4.
Från 2009 till 2012 hade McDonnell en återkommande roll i The Closer som kapten Sharon Raydor, en poliskommissarie i Force Investigation Division, som ofta stötte sig med Kyra Sedgwicks Golden Globe- och Emmy-belönade karaktär. McDonnell fick en Emmy-nominering för Outstanding Guest Actress in a Drama Series 2011 för rollen.
När The Closer avslutade sin sista säsong 2012 fortsatte McDonnells karaktär som huvudperson i spin-off-serien Major Crimes, som hade premiär den 13 augusti 2012 och slutligen avslutades i januari 2018 med hennes karaktär Sharon Raydors död.