McDonnell 1981-ben elnyerte a legjobb színésznőnek járó Obie-díjat a Still Life című darabban nyújtott alakításáért. A Broadwayn szerepelt az Execution of Justice, a The Heidi Chronicles és a Summer and Smoke című produkciókban.
McDonnell több mint 21 évnyi színházi és televíziós munka után 1990-ben tette meg a filmes áttörést az Áll az ököl, a sziú indiánok által felnevelt amerikai telepesek lányaként Kevin Costner Tánc a farkasokkal című filmjében. A Graham Greene karakterének, Kicking Birdnek az örökbefogadott lányát alakító, akkor 37 éves McDonnell mindössze 10 hónappal volt fiatalabb Greene-nél, és kevesebb mint két évvel Tantoo Cardinalnál, aki Black Shawlt, az örökbefogadó anyját játszotta. A szerepért Oscar-díjra jelölték a legjobb női mellékszereplő kategóriában.
McDonnell szerepe a Szenvedélyes halakban (1992) újabb Oscar-jelölést hozott neki, ezúttal a legjobb női főszereplő kategóriában. További neves filmjei közé tartozik a Grand Canyon (1991), a Sneakers (1992), a Függetlenség napja (1996) és a Donnie Darko (2001). McDonnell szerepelt Patrick Swayze oldalán az 1988-as Tigris Varsó című filmben is. 1997-ben a 12 dühös ember című filmben a bírót alakította.
A televízióban McDonnell 1980-ban kapta első állandó szerepét az As the World Turns című szappanoperában. Szerepelt 1984-ben a rövid életű E/R című orvosi vígjátékban. Véletlenül 2001-ben vendégszerepelt az NBC azonos című orvosi sorozatában, az ER-ben. A sorozatban Eleanor Carter szerepéért Emmy-díjra jelölték. 2008-ban és 2009-ben a Grey’s Anatomy három epizódjában játszotta Dr. Virginia Dixont, az Asperger-szindrómás sebészt.
2003-ban McDonnell szerepelt a Battlestar Galactica minisorozatban Laura Roslin szerepében. A minisorozatból lett a heti sorozat, amelyben McDonnell újra eljátszotta Laura Roslin szerepét. A sorozat 2009 márciusában ért véget. McDonnell világszerte elismerést kapott a sorozatban nyújtott alakításáért, amelynek egy részét bemutatták, amikor meghívták az ENSZ-be egy visszatekintésre és beszélgetésre Edward James Olmosszal (Adama admirális).
McDonnell részt vett a 2009-es World Science Festivalon a Battlestar Galactica című különleges ülésen. Az ülésen részt vett Michael Hogan, valamint Nick Bostrom és Kevin Warwick tudósok is. 2011-ben feltűnt Kate Roberts szerepében, aki Emma Roberts karakterének édesanyja a Sikoly 4-ben.
McDonnell 2009 és 2012 között visszatérő szerepet kapott a The Closer című sorozatban, mint Sharon Raydor kapitány, a Force Investigation Division rendőrkapitánya, aki gyakran kerül szembe Kyra Sedgwick Golden Globe- és Emmy-díjas karakterével. McDonnell 2011-ben Emmy-jelölést kapott a szerepéért egy drámasorozat kiemelkedő vendégszereplője kategóriában.
Miután a The Closer 2012-ben befejezte utolsó évadát, McDonnell karaktere főszereplőként folytatódott a Major Crimes című spin-offban, amely 2012. augusztus 13-án debütált, és végül 2018 januárjában fejeződött be Sharon Raydor karakterének halálával.