Invasivt karcinom

Invasivt karcinom utan särskild typ (IC-NST)

Synonymer: Invasivt duktalt karcinom (IDC); duktalt; IDC ej specificerat på annat sätt (NOS).

IC-NST diagnostiseras på grundval av uteslutning av de speciella typerna av bröstcancer; egenskaper som indikerar en speciell typ får endast utgöra upp till 50 % av lesionen. Det finns inga definierande inklusionskarakteristika för gruppen.

Burden: Diagnosen IC-NST står för den största andelen bröstcancer, eftersom den omfattar alla fall som inte passar in i de så kallade ”specialtyp”-kategorierna; enligt rapporter uppgår denna andel till mellan 40 och 75 %. Femårsöverlevnaden efter en diagnos av IC-NST är mellan 70 och 90 %.

Riskfaktorer: Det finns många bidragande faktorer till risken att utveckla bröstcancer, bland annat genetisk risk, miljö och livsstil. Först och främst ger stigande ålder och kvinnligt kön en risk, liksom en tidigare historia av invasiv eller godartad sjukdom. Genetisk risk är särskilt viktig för bröstcancer, med neoplasmer som uppstår på grund av nedärvda mutationer i gener med hög penetrans som BRCA1 och BRCA2. Ett stort antal genome wide association studies (GWAS) har genomförts för att identifiera genetiska loci som är förknippade med risk för bröstcancer. Hittills har mer än 100 olika loci identifierats, även för specifika subtyper av bröstcancer. De olika risker som följer av genetisk status vid olika loci har nyligen kombinerats till en polygen riskpoäng för BRCA1/2-mutationsbärare, vilket skulle kunna förbättra de nuvarande riskprognosalgoritmerna och ge bättre information om den nuvarande hanteringen av cancerrisker. Strålning och kemisk exponering anses bidra till en liten ökning av risken för bröstcancer, medan livsstilsfaktorer som alkoholkonsumtion, hög fetma och minskad fysisk aktivitet i allt större utsträckning har en negativ inverkan på risknivåerna. Reproduktionshistoria visar ett starkt samband med risken för bröstcancer; kvinnor med tidig menarche, som är nulliparösa eller har en sen ålder vid första förlossningen, eller som kommer sent i klimakteriet diagnostiseras oftare med bröstcancer. De skyddande effekterna är specifika för hormonreceptorstatus; tidig ålder vid första fullgångna förlossningen skyddar endast mot ER-positiv (östrogenreceptor) bröstcancer. Amning ansågs en gång i tiden ha en starkt skyddande effekt på risken, men denna effekt är inte så enkel som man ursprungligen trodde, och långsiktig, kumulativ amning kan vara viktigast. Paritet och amning förändrar endogena hormonprofiler, och upphörande av menstruation (även i viss mån under amning) minimerar vävnadernas exponering för högre östrogennivåer. Steroidklasser som androgener, östrogener och progestogener spelar faktiskt en viktig roll för utvecklingen av bröstcancer. Förutom effekterna av endogena hormoner förändrar även exogena hormoner kvinnors risk för bröstcancer. Orala preventivmedel och hormonfrisättande intrauterina anordningar har visat sig ändra kvinnors risk för bröstcancer på olika sätt. Ändrade formuleringar av orala preventivmedel har sannolikt förbättrat riskstatusen, liksom för postmenopausala hormonersättningsbehandlingar, men ytterligare variabler, t.ex. behandlingens längd, påverkar också risken. Nya förändringar av formuleringar har ännu inte utvärderats prospektivt.

Patologi: Diagnosen IC-NST ställs på grundval av uteslutning av alla ”speciella typer”; IC-NST representerar en samling av alla icke ”speciella” bröstcancerformer. För detta ändamål finns det inga ytterligare inklusionskriterier, och termen IC-NST kan inkludera tumörer av alla typer av marginaler (infiltrativa, skjutande) och arkitekturer (cordar, trabeculae, kluster, solid tillväxt). På cellulär nivå fortsätter variabiliteten, med kärnor som antingen är enhetliga eller pleomorfa, med eller utan framträdande nukleoler och eventuellt rikligt med cytoplasma. Mitoser kan vara omfattande eller sällsynta.

Molekylär patologi och genetik: På grund av uteslutningsdiagnosen finns det inga särskilda molekylärpatologiska kännetecken att notera; IC-NST omfattar i själva verket hela skalan av molekylära kännetecken. Studier av genuttrycksprofiler har visat att IC-NST-tumörprofiler kan delas in i olika inneboende subtyper, t.ex. basal, HER2 och luminal (A och B), ett tillvägagångssätt som har utvecklats till ett prognostiskt test med hjälp av nanoString-panelen (ProSigna®). I en banbrytande studie från International Cancer Genome Consortium sekvenserades hela genomet av 560 bröstcancerformer och 93 somatiska drivgener för bröstcancer identifierades. Tillsammans med det banbrytande arbetet från konsortiet för Cancer Genome Atlas står det klart att de vanligaste förändrade drivkrafterna för bröstcancer är TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN och ERBB2. Dessa mutationer aktiverar PI3-kinas/AKT-signalvägen och undertrycker JUN/MAPK-signalvägarna, vilket är kritiska vägar i utvecklingen av bröstcancer. Landskapet av mutationssignaturer definierades också och identifierade 12 signaturer för basersättning och 6 signaturer för omarrangemang, vilket belyser betydelsen av DNA-skadereparationsprocesser och BRCA1- och BRCA2-mutationssignaturer, bland annat, i bröstcancer.

Mikromiljö inklusive immunsvar: Brösttumörens mikromiljö består av extracellulär matris, lösliga faktorer (cytokiner, hormoner) och en mängd olika celltyper inklusive fibroblaster, endotelceller och immunceller. IC-NST kan uppvisa ett spektrum av immuninfiltrat (från sparsamt till kraftigt).

Prognostiska och prediktiva biomarkörer: De mest kända prognostiska biomarkörerna vid bröstcancer är ER (östrogenreceptor), PR (progesteronreceptor) och HER2 (human epidermal growth factor receptor 2). Uttrycket av dessa markörer bedöms genom immunohistokemi och in situ-hybridisering och utgör en del av den gyllene standarden för bröstdiagnostisk patologi och även de kliniska parametrarna för behandling. Positivt uttryck av dessa biomarkörer korrelerar med en god prognos för patienten. Patienter som klassificeras som trippelnegativa för alla tre markörer tenderar att ha en dålig prognos. ER och HER2 klassificeras också som prediktiva biomarkörer, där positivt uttryck av ER indikerar användning av antiöstrogenbehandlingar, t.ex. selektiva östrogenreceptormodulatorer (t.ex. tamoxifen), selektiva östrogenreceptornedbrytare (t.ex. fulvestrant) och aromatashämmare (t.ex. anastrazol). Förutsatt att tumören har en betydande amplifiering av gendosen vid lokus ERBB2 (HER2) kan Herceptin eller ett annat HER2-motverkande läkemedel förskrivas. Försök pågår för att undersöka effekten av antingen små molekylära tyrosinkinashämmare eller monoklonala antikroppar som riktar sig mot muterat EGFR, särskilt vid trippelnegativ bröstcancer.

Det prognostiska indexet från Nottingham tillämpas också i stor utsträckning och är en algoritm som bygger på bedömningen av tumörstorlek, antal positiva knutor och tumörgrad. Den genererade poängen korrelerar med 5-årsöverlevnad. Betydande studier av genuttrycksprofilering som publicerades för mer än 15 år sedan definierade bröstcancers inneboende subtyper av luminal A, luminal B, HER2-berikad och basalliknande, till stor del på grundval av proliferation och hormonrelaterade vägar. Array-baserad profilering av mRNA-uttryck fastställde en panel med 50 gener (PAM50) för att förfina denna stratifiering, men immunohistokemiska surrogat används också i relativt stor utsträckning och har antagits av expertkonsensuset i St Gallen. De fyra inneboende subtyperna är prognostiska och är tillsammans med tumörstorlek och lymfkörtelstatus de viktigaste faktorerna för att förutsäga resultatet för bröstcancerpatienter. Ett antal molekylärdiagnostiska signaturer finns tillgängliga i kliniken och har varierande förmåga att förutsäga den sannolika nyttan av kemoterapi, eller mer kritiskt, om det skulle påverka patientens resultat att avstå från adjuvant kemoterapi. Testerna omfattar MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® och MapQuant Dx™ och har en rad olika inklusionskriterier som beror på patologiska egenskaper som ER-status, lymfkörtelpositivitet och tidigt tumörstadium.