Nem speciális típusú invazív karcinóma (IC-NST)
Szinonimák: invazív ductalis carcinoma (IDC); ductalis; IDC not otherwise specified (NOS).
Az IC-NST diagnózisa az emlőrák speciális típusainak kizárása alapján történik; a speciális típusra utaló jellemzők csak az elváltozás legfeljebb 50%-át tehetik ki. A csoportnak nincsenek meghatározó befogadási jellemzői.
Burden: Az IC-NST diagnózisa teszi ki az emlőrákok legnagyobb részét, mivel ide tartozik minden olyan eset, amely nem illeszkedik az úgynevezett “speciális típus” kategóriákba; a jelentések szerint ez az arány 40% és 75% között van. Az IC-NST diagnózisát követő 5 éves túlélési arány 70% és 90% között van.
Rizikófaktorok: Az emlőrák kialakulásának kockázatához számos tényező járul hozzá, beleértve a genetikai kockázatot, a környezetet és az életmódot. Mindenekelőtt a növekvő életkor és a női nem jelent kockázatot, valamint a korábbi invazív vagy jóindulatú megbetegedés. A genetikai kockázat különösen fontos az emlőrák esetében, mivel a daganatok olyan nagy penetranciájú gének öröklött mutációiból erednek, mint a BRCA1 és BRCA2. Számos genom-széles körű asszociációs vizsgálatot (GWAS) végeztek az emlőrák kockázatával összefüggő genetikai lókuszok azonosítására, amelyek a mai napig több mint 100 különböző lókuszt számlálnak, beleértve az emlőrák specifikus altípusait is. A különböző lókuszok genetikai státusza által biztosított különböző kockázatokat nemrégiben a BRCA1/2 mutáció hordozóinak poligénes kockázati pontszámává kombinálták, ami javíthatja a jelenlegi kockázat-előrejelző algoritmusokat és jobban tájékoztathatja a jelenlegi rákkockázat kezelését. A sugárzás és a kémiai expozíció vélhetően kis mértékben növeli az emlőrák kockázatát, míg egyre inkább az olyan életmódbeli tényezők, mint az alkoholfogyasztás, a nagyfokú elhízás és a csökkent fizikai aktivitás negatívan befolyásolják a kockázati szintet. A reproduktív előzmények szoros összefüggést mutatnak az emlőrák kockázatával; a korai menarche kezdetű nőknél, akik nulliparensek vagy későn szültek először, illetve akiknél későn kezdődött a menopauza, gyakrabban diagnosztizálnak emlőrákot. A védőhatás a hormonreceptor-státuszra jellemző; az első teljes szülés korai életkora csak az ER (ösztrogénreceptor) pozitív emlőrákkal szemben jelent védelmet. Egykor úgy vélték, hogy a szoptatásnak erősen védő hatása van a kockázatra, ez a hatás azonban nem olyan egyértelmű, mint kezdetben gondolták, és a hosszú távú, kumulatív szoptatás lehet a legfontosabb. A paritás és a szoptatás megváltoztatja az endogén hormonprofilokat, és a menstruáció megszűnése (bizonyos mértékig a szoptatás alatt is) minimalizálja a szövetek magasabb ösztrogénszintnek való kitettségét. Valóban, a szteroidok olyan osztályai, mint az androgének, az ösztrogének és a progesztogének fontos szerepet játszanak az emlőrák kialakulásában. Az endogén hormonok hatásai mellett az exogén hormonok is megváltoztatják a nők mellrákkockázatát. A szájon át szedhető fogamzásgátlók és a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök különbözőképpen bizonyították, hogy megváltoztatják a nők mellrákkockázatát. Az orális fogamzásgátlók változó formulái valószínűleg javították a kockázati helyzetet, akárcsak a menopauza utáni hormonpótló terápiák esetében, azonban további változók, például a terápia időtartama is befolyásolja a kockázatot. A készítmények közelmúltbeli változásait még nem értékelték prospektív módon.
Pathology: Az IC-NST diagnózisa az összes “speciális típus” kizárása alapján történik; az IC-NST az összes nem “speciális” emlőrák gyűjteményét jelenti. Ennek érdekében nincsenek további befogadási kritériumok, és az IC-NST kifejezés mindenféle margójú (infiltratív, nyomó) és architektúrájú (zsinór, trabecula, klaszter, szolid növekedés) daganatot magában foglalhat. Sejtszinten a variabilitás folytatódik, a sejtmagok egységesek vagy pleomorfikusak; kiemelkedő nukleolitokkal vagy anélkül; esetleg bőséges citoplazmával. A mitózisok kiterjedtek vagy ritkák lehetnek.
Molekuláris patológia és genetika: A kizárásos diagnózis miatt nincsenek meghatározó molekuláris patológiai jellemzők; valójában az IC-NST a molekuláris jellemzők teljes skáláját felöleli. Génexpressziós profilalkotó vizsgálatok kimutatták, hogy az IC-NST tumorprofiljai különböző intrinsikus altípusokra, például bazális, HER2 és luminalis (A és B) altípusokra rétegezhetők; ezt a megközelítést a nanoString panel (ProSigna®) segítségével prognosztikai tesztté fejlesztették. A Nemzetközi Rákgenom Konzorcium mérföldkőnek számító tanulmánya 560 emlőrákos beteg teljes genomját szekvenálta, és 93 szomatikus emlőrák-vezető gént azonosított. A The Cancer Genome Atlas konzorcium úttörő munkájával együtt egyértelmű, hogy az emlőrák leggyakrabban megváltozott vezető génjei a következők: TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN és ERBB2. Ezek a mutációk a PI3-kináz/AKT jelátviteli útvonal aktiválására és a JUN/MAPK útvonalak elnyomására szolgálnak; ezek kritikus útvonalak az emlőrák kialakulásában. A mutációs szignatúrák tájképét is meghatározták, 12 bázissubsztitúciós szignatúrát és 6 átrendeződési szignatúrát azonosítva, kiemelve többek között a DNS-károsodást javító folyamatok és a BRCA1 és BRCA2 mutációs szignatúrák fontosságát az emlőrákban.
Mikrokörnyezet, beleértve az immunválaszt: Az emlőtumor mikrokörnyezete extracelluláris mátrixból, oldható faktorokból (citokinek, hormonok) és különböző sejttípusokból áll, beleértve a fibroblasztokat, endotélsejteket és immunsejteket. Az IC-NST az immuninfiltráció spektrumával (a gyértől az élénkig) jelentkezhet.
Stádiumbeosztás és osztályozás: Az emlődaganatok stádiumbeosztására az American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM stádiumbeosztási rendszerét használják. 2018 januárjától az AJCC 8. kiadása kerül bevezetésre. Frissítve van, hogy biológiai markereket (ösztrogénreceptor, progeszteronreceptor és HER2 (humán epidermális növekedési faktor receptor 2)), valamint genomikai vizsgálatokat (lásd alább) tartalmazzon, amelyek a TMN-nel együtt a daganatot kezelés céljából újra besorolhatják. A T a daganat méretét méri (< 2 cm, 2 és 5 cm között és > 5 cm), valamint azt, hogy a daganat behatolt-e a mellkasfalba; az N a tumorsejtek jelenlétére utaló nyirokcsomók számát (0, 1-3, 4-9, > 10 pozitív csomó) és a csomó helyzetét a csomórendszerben; az M pedig a távoli áttétet méri. A nyirokcsomók állapota a megjelenéskor kritikus prognosztikai tényező, akárcsak a távoli áttét jelenléte; minél nagyobb a stádium, annál előrehaladottabb a betegség. Az IC-NST tumorok a diagnózis felállításakor a stádiumok spektrumát képviselik. Az emlődaganatok rutin diagnosztikai értékelése megköveteli az osztályozást, a tubulus- vagy mirigyképződés, a nukleáris pleomorfizmus és a mitózisszám értékelését. A Bloom- és Richardson-módszer Elston és Ellis-féle módosítását szokták alkalmazni, és a fokozat a tipikus diagnosztikai patológiai jelentés erősen prognosztikus összetevője. A végső osztályozási pontszámot (1, 2 vagy 3) az egyes komponensek pontszámaiból számítják ki, ami nagyjából megfelel a jól differenciált, a mérsékelten differenciált és a rosszul differenciált állapotnak. Ami a stádiumot illeti, az IC-NST tumorok a diagnózis felállításakor a fokozatok spektrumát képviselik (1. táblázat).
1. táblázat. Az emlődaganatok osztályozása
| Komponens | Score |
|---|---|
| Tubulus/acinus/mirigyképződés | |
| A daganat többsége (> 75%) | 1 |
| Mérsékelt (10%-75%) | 2 |
| Kis mértékben vagy egyáltalán nem (< 10%) | 3 |
| Nukleáris atípia | |
| Kicsi, szabályos, egyenletes magok | 1 |
| Mértékben nagyobb magok, növekvő variabilitással | 2 |
| Jellegzetes variáció; nagy sejtmagok, hólyagos kromatin, gyakran kiemelkedő nukleóliumok | 3 |
| Mitózisok (10 nagy teljesítményű mezőnként; 0.50 mm átmérő) | |
| 7 vagy kevesebb | 1 |
| 8-14 mitózis | 2 |
| 15 vagy több | 3 |
Prognosztikus és prediktív biomarkerek: Az emlőrák legismertebb prognosztikai biomarkerei az ER (ösztrogénreceptor), a PR (progeszteronreceptor) és a HER2 (humán epidermális növekedési faktor receptor 2). E markerek expresszióját immunhisztokémiai és in situ hibridizációval értékelik, és az emlődiagnosztikai patológia arany standardjának, sőt a kezelés klinikai paramétereinek részét képezik. E biomarkerek pozitív expressziója a beteg jó prognózisával korrelál. A mindhárom marker tekintetében hármas negatívnak minősített betegek prognózisa általában rossz. Az ER és a HER2 szintén prediktív biomarkereknek minősülnek, az ER pozitív expressziója az ösztrogénellenes terápiák, például a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (pl. tamoxifen), a szelektív ösztrogénreceptor-lebontók (pl. fulvestrant) és az aromatázgátlók (pl. anasztrazol) alkalmazását jelzi. Feltéve, hogy a daganatban jelentős géndózis amplifikáció van az ERBB2 (HER2) lokuszon, Herceptin, vagy más HER2-célú gyógyszer írható fel. Jelenleg is folynak kísérletek akár a tirozinkináz kismolekuláris gátlók, akár a mutáns EGFR-t célzó monoklonális antitestek hatékonyságának vizsgálatára, különösen a tripla negatív emlőrákban.
A Nottingham Prognosztikai Indexet is széles körben alkalmazzák, ez egy olyan algoritmus, amely a tumor méretének, a pozitív csomópontok számának és a tumor fokozatának értékelésén alapul. A létrehozott pontszám korrelál az 5 éves túlélési arányokkal. A több mint 15 évvel ezelőtt publikált jelentős génexpressziós profilalkotó vizsgálatok az emlőrák intrinsikus altípusait (luminal A, luminal B, HER2-vel dúsított és bazális jellegű) határozták meg, nagyrészt a proliferáció és a hormonokkal kapcsolatos útvonalak alapján. Az mRNS-expresszió array-alapú profilalkotása egy 50 génből álló panelt (PAM50) határozott meg e rétegzés finomítására, de az immunhisztokémiai surrogátumokat is viszonylag széles körben használják, és a St. Gallen-i szakértői konszenzus is elfogadta őket. A négy intrinzikus altípus prognosztikus, és a tumor méretével és a nyirokcsomó-státussal együtt a fő tényezők, amelyek előre jelzik az emlőrákos betegek kimenetelét. A klinikumban számos molekuláris diagnosztikai szignatúra áll rendelkezésre, amelyek változó mértékben képesek megjósolni a kemoterápia valószínű előnyeit, vagy ami még kritikusabb, hogy az adjuváns kemoterápia visszatartása befolyásolná-e a beteg kimenetelét. A tesztek közé tartozik a MammaPrint®, az OncotypeDx®, a ProSigna®, az EndoPredict® és a MapQuant Dx™, és a patológiai jellemzőktől, például az ER-státusztól, a nyirokcsomó-pozitivitástól és a korai tumorstádiumtól függő számos felvételi kritériummal rendelkeznek.