Carcinoma invasivo sin tipo especial (IC-NST)
Sinónimos: carcinoma ductal invasivo (CDI); ductal; CDI no especificado (NOS).
El IC-NST se diagnostica sobre la base de la exclusión de los tipos especiales de cáncer de mama; las características indicativas de un tipo especial sólo pueden comprender hasta el 50% de la lesión. No hay características definitorias de inclusión del grupo.
Carga: El diagnóstico de IC-NST representa la mayor proporción de cánceres de mama, ya que incluye todos los casos que no encajan en las categorías denominadas de «tipo especial»; los informes sitúan esta proporción entre el 40% y el 75%. La tasa de supervivencia a los 5 años tras un diagnóstico de IC-NST se sitúa entre el 70% y el 90%.
Factores de riesgo: Hay muchos factores que contribuyen al riesgo de desarrollar cáncer de mama, incluyendo el riesgo genético, el entorno y el estilo de vida. En primer lugar, el aumento de la edad y el sexo femenino confieren riesgo, al igual que los antecedentes de enfermedad invasiva o benigna. El riesgo genético es especialmente importante en el caso del cáncer de mama, ya que las neoplasias surgen de mutaciones heredadas en genes de alta penetración como el BRCA1 y el BRCA2. Se ha llevado a cabo un gran número de estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) para identificar los loci genéticos asociados al riesgo de cáncer de mama, que hasta la fecha cuentan con más de 100 loci diferentes, incluso para subtipos específicos de cáncer de mama. Recientemente se han combinado los diferentes riesgos que ofrece el estado genético en varios loci en una puntuación de riesgo poligénico para las portadoras de mutaciones en el gen BRCA1/2, lo que podría mejorar los actuales algoritmos de predicción del riesgo e informar mejor la gestión actual del riesgo de cáncer. Se cree que la radiación y la exposición a sustancias químicas contribuyen a aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de mama, mientras que, cada vez más, los factores relacionados con el estilo de vida, como el consumo de alcohol, la adiposidad elevada y la reducción de los niveles de actividad física, influyen negativamente en los niveles de riesgo. Los antecedentes reproductivos muestran una fuerte asociación con el riesgo de cáncer de mama; las mujeres con una menarquia temprana, nulíparas o con una edad tardía en el primer parto, o con un inicio tardío de la menopausia son diagnosticadas con más frecuencia de cáncer de mama. Los efectos protectores son específicos del estado de los receptores hormonales; la edad temprana del primer parto a término sólo protege contra el cáncer de mama ER (receptor de estrógeno) positivo. Antes se consideraba que la lactancia tenía un efecto fuertemente protector del riesgo; sin embargo, este efecto no es tan directo como se consideraba inicialmente, y la lactancia acumulada a largo plazo puede ser lo más importante. La paridad y la lactancia alteran los perfiles hormonales endógenos, y el cese de la menstruación (incluso hasta cierto punto durante la lactancia) minimiza la exposición de los tejidos a niveles más altos de estrógenos. De hecho, clases de esteroides como los andrógenos, los estrógenos y los progestágenos desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer de mama. Además de los efectos de las hormonas endógenas, las hormonas exógenas también alteran el riesgo de cáncer de mama en la mujer. Se ha demostrado que los anticonceptivos orales y los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas alteran el riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Los cambios en las fórmulas de los anticonceptivos orales probablemente han mejorado el estado de riesgo, al igual que las terapias de sustitución hormonal posmenopáusicas; sin embargo, otras variables como la duración de la terapia también influyen en el riesgo. Los cambios recientes en las formulaciones aún no se han evaluado de forma prospectiva.
Patología: El diagnóstico de un IC-NST se basa en la exclusión de todos los «tipos especiales»; el IC-NST representa un conjunto de todos los cánceres de mama no «especiales». Para ello, no hay criterios de inclusión adicionales, y el término IC-NST puede incluir tumores de todos los tipos de márgenes (infiltrativos, de empuje) y arquitecturas (cordones, trabéculas, racimos, crecimiento sólido). A nivel celular, la variabilidad continúa, con núcleos uniformes o pleomórficos; con o sin nucleolos prominentes; posiblemente con abundante citoplasma. Las mitosis pueden ser extensas o infrecuentes.
Patología molecular y genética: Debido al diagnóstico por exclusión, no hay características patológicas moleculares definitorias de importancia; de hecho, el IC-NST abarca toda la gama de características moleculares. Los estudios de perfiles de expresión génica han demostrado que los perfiles tumorales del IC-NST pueden estratificarse en diferentes subtipos intrínsecos, como el basal, el HER2 y el luminal (A y B), un enfoque que se ha desarrollado en una prueba de pronóstico mediante el panel nanoString (ProSigna®). Un estudio histórico del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer secuenció los genomas completos de 560 cánceres de mama e identificó 93 genes somáticos impulsores del cáncer de mama. Junto con el trabajo pionero del consorcio The Cancer Genome Atlas, está claro que los genes impulsores más comúnmente alterados en el cáncer de mama incluyen: TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN y ERBB2. Estas mutaciones sirven para activar la vía de señalización PI3 quinasa/AKT, y para reprimir las vías JUN/MAPK; vías críticas en el desarrollo del cáncer de mama. También se definió el panorama de las firmas mutacionales, identificando 12 firmas de sustitución de bases y 6 firmas de reordenamiento, destacando la importancia de los procesos de reparación de daños en el ADN y las firmas mutacionales de BRCA1 y BRCA2, entre otras, en el cáncer de mama.
Microambiente incluyendo la respuesta inmune: El microambiente del tumor de mama comprende la matriz extracelular, factores solubles (citoquinas, hormonas) y una variedad de tipos celulares que incluyen fibroblastos, células endoteliales y células inmunitarias. El IC-NST puede presentarse con un espectro de infiltrados inmunes (desde escasos a intensos).
Estadística y clasificación: Para la estadificación de los tumores de mama, se utiliza el sistema de estadificación TNM del American Joint Committee on Cancer (AJCC). A partir de enero de 2018, se aplicará la 8ª edición del AJCC. Se actualiza para incluir marcadores biológicos (receptor de estrógeno, receptor de progesterona y HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2)), así como pruebas genómicas (véase más adelante), que junto con el TNM podrían volver a clasificar un tumor a efectos de tratamiento. T es una medida del tamaño del tumor (< 2 cm, entre 2 y 5 cm, y > 5 cm) y si el tumor ha invadido la pared torácica; N se refiere al número de ganglios linfáticos con evidencia de células tumorales presentes (0, 1-3, 4-9, > 10 ganglios positivos) y la posición del ganglio en el sistema ganglionar; y M es una medida de la metástasis a distancia. El estado de los ganglios linfáticos en el momento de la presentación es un factor pronóstico crítico, al igual que la presencia de metástasis a distancia; cuanto mayor sea el estadio, más avanzada estará la enfermedad. Los tumores IC-NST representan el espectro de estadios en el momento del diagnóstico. La evaluación diagnóstica rutinaria de los tumores de mama requiere una clasificación, una evaluación de la formación de túbulos o glándulas, pleomorfismo nuclear y recuento mitótico. La modificación de Elston y Ellis del método de Bloom y Richardson se emplea de forma estándar, y el grado es un componente altamente pronóstico de un informe patológico de diagnóstico típico. A partir de las puntuaciones de los componentes individuales se calcula una puntuación final de grado (1, 2 o 3), que corresponde en términos generales a bien diferenciado, moderadamente diferenciado y mal diferenciado, respectivamente. En cuanto al estadio, los tumores IC-NST representan el espectro de grados en el momento del diagnóstico (Tabla 1).
Tabla 1. La gradación de los tumores de mama
| Componente | Puntuación |
|---|---|
| Formación tubular/acinar/glándula | |
| Mayoría del tumor (> 75%) | 1 |
| Moderada (10%-75%) | 2 |
| Poca o ninguna (< 10%) | 3 |
| Atipia nuclear | |
| Núcleos pequeños, regulares, núcleos uniformes | 1 |
| Núcleos moderadamente más grandes con variabilidad creciente | 2 |
| Variación marcada; núcleos grandes, cromatina vesicular, nucleolos a menudo prominentes | 3 |
| Mitosis (por 10 campos de alta potencia; 0.50 mm de diámetro) | |
| 7 o menos | 1 |
| 8-14 mitosis | 2 |
| 15 o más | 3 |
Biomarcadores pronósticos y predictivos: Los biomarcadores pronósticos más conocidos en el cáncer de mama son el RE (receptor de estrógeno), el RP (receptor de progesterona) y el HER2 (receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2). La expresión de estos marcadores se evalúa mediante inmunohistoquímica e hibridación in situ, y forma parte del patrón de oro de la patología diagnóstica de la mama y, de hecho, de los parámetros clínicos para su gestión. La expresión positiva de estos biomarcadores se correlaciona con un buen pronóstico para la paciente. Las pacientes clasificadas como triplemente negativas para los tres marcadores, tienden a tener un mal pronóstico. El RE y el HER2 también se clasifican como biomarcadores predictivos, y la expresión positiva del RE indica el uso de terapias antiestrogénicas como los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (por ejemplo, el tamoxifeno), los degradadores selectivos del receptor de estrógeno (por ejemplo, el fulvestrant) y los inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, el anastrazol). Siempre que el tumor presente una amplificación significativa de la dosis del gen en el locus ERBB2 (HER2), puede prescribirse Herceptin u otro fármaco dirigido a HER2. Se están llevando a cabo ensayos para investigar la eficacia de los inhibidores moleculares pequeños de la tirosina quinasa o de los anticuerpos monoclonales dirigidos a la mutación del EGFR, especialmente en el cáncer de mama triple negativo.
El Índice Pronóstico de Nottingham también está ampliamente implantado, y es un algoritmo basado en la evaluación del tamaño del tumor, el número de ganglios positivos y el grado del tumor. La puntuación generada se correlaciona con las tasas de supervivencia a 5 años. Importantes estudios de perfiles de expresión génica publicados hace más de 15 años definieron los subtipos intrínsecos del cáncer de mama: luminal A, luminal B, enriquecido con HER2 y basal-like, en gran medida sobre la base de la proliferación y las vías relacionadas con las hormonas. Los perfiles de expresión de ARNm basados en arrays determinaron un panel de 50 genes (PAM50) para refinar esta estratificación, pero los sustitutos inmunohistoquímicos también se utilizan de forma relativamente generalizada y han sido adoptados por el consenso de expertos de St Gallen. Los cuatro subtipos intrínsecos son pronósticos y, junto con el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos, son los principales factores que predicen el resultado de las pacientes con cáncer de mama. Existen varias firmas de diagnóstico molecular en la clínica que pueden predecir de forma variable el posible beneficio de la quimioterapia o, lo que es más importante, si la suspensión de la quimioterapia adyuvante afectaría al resultado de la paciente. Las pruebas incluyen MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® y MapQuant Dx™, y tienen una serie de criterios de inclusión que dependen de características patológicas como el estado de los RE, la positividad de los ganglios linfáticos y el estadio temprano del tumor.