Hepatotoxicitet

Hur kan jag vara säker på att patienten har läkemedelsinducerad leverskada?

Beskrivning av problemet

Hepatotoxicitet, en term som används för att beskriva leverskada med möjlig leverdysfunktion, är en bred term. I samband med detta kapitel kommer vi att fokusera på läkemedelsinducerad hepatotoxicitet som inte är kopplad till paracetamolfen eller idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada (DILI). Även om DILI är relativt sällsynt i förhållande till olika kroniska leversjukdomar som virushepatit, alkoholisk och icke-alkoholisk fettleversjukdom och metabola leversjukdomar som hemokromatos, är det viktigt att känna igen DILI. Man tror att DILI förekommer i 1 fall på 10 000 till 1 fall på 100 000, men underrapportering och avsaknad av tydliga diagnostiska kriterier och lämplig uppföljning begränsar noggrannheten när det gäller den verkliga prevalensen av DILI. Det är viktigt att upptäcka DILI tidigt eftersom identifiering av problemet och stopp av det felande läkemedlet är avgörande för att hepatiskadan ska kunna lösas. Faktum är att data tyder på att mortaliteten närmar sig 10 % när gulsot väl uppträder.

En tabell- eller diagramförteckning över egenskaper och tecken och symtom

Vilka kliniska kännetecken för läkemedelsinducerad leverskada?

DILI kan uppträda i vilken ålder som helst, men majoriteten av de rapporterade fallen inträffar i åldrarna 18 till 65 år. Vanligtvis är ett enda läkemedel inblandat (>70 %). Växt- eller kosttillskott blir allt vanligare som orsak till DILI och står för 9 % av alla fall.

Kliniska presentationer varierar avsevärt från asymtomatiska förhöjningar av leverenzymer till djupt gulsot med akut leversvikt. Som tidigare nämnts är gulsot förknippat med en 10-procentig risk för dödlighet. Leverenzymförhöjningar kan kategoriseras i tre olika mönster:

1. Hepatocellulär: 57-58%

2. Blandad hepatocellulär/kolestatisk: 20-22 %

3. Kolestatisk: 20-23 %

Mer än 1 100 föreningar som människor har fått i sig har kopplats till DILI. De vanligaste läkemedlen som har satts i samband med DILI är:

• Antimikrobiella medel: 45%

I två stora prospektiva kliniska studier var augmentin (amoxicillin-klavulanat), nitrofurantoin, isoniazid och TMP/SMZ de vanligaste.

• Aktiva för det centrala nervsystemet: 15%

• Immunmodulerande medel: 5%

• Analgetika/NSAID: 5%

• Antihypertensiva medel: 5%

• Antineoplastiska medel: 5%

• Lipidsänkande medel: 3%

• Perbaltillskott, särskilt de som tas för viktminskning eller muskeluppbyggnad verkar öka i frekvens i takt med att användningen av dem ökar i den allmänna befolkningen. Hydroxycut, grönt te och svart kohos har alla förknippats med rapporterade fall av DILI.

Tiden från intag av läkemedlet till symtomdebut, latensperioden, är ganska varierande men är i allmänhet 1 vecka till 3 månader.

Upp till en tredjedel av patienterna kan uppvisa immunoallergiska symtom bestående av feber, utslag och eosinofili och detta inträffar vanligen under de första veckorna efter läkemedelsexponering.

Exponering för mer än 50 mg/dag av ett visst medel ökar risken för att utveckla DILI. Två studier har visat att 77 till 80 % av alla DILI-fall inträffade hos patienter som tog mer än 50 mg/dag av läkemedlet. Dessutom verkar det som om läkemedel med mer än 50 % levermetabolism är förknippade med en ökad risk för DILI.

Upp till 10 % av patienterna med läkemedelsinducerad leverskada kommer att uppfylla diagnostiska kriterier för akut leversvikt med samtidig koagulopati och förändrat mentalt status.Hos de patienter som utvecklas till akut leversvikt är prognosen dålig med en mortalitet på över 40 % och krav på levertransplantation hos 40 %.

Hur kan jag bekräfta diagnosen?

Det finns ingen ”guldstandard” för att diagnostisera DILI. Den kräver ett högt index av misstankar och bygger på en mycket god klinisk historia, där detaljerade frågor om läkemedelsintag ställs och andra väldefinierade etiologier av leverskador utesluts. Man bör vara noga med att bedöma om det finns ett tidsmässigt samband mellan intag av ett läkemedel och symtomdebut. Det är också till stor hjälp att se tillbaka och se om man kan få fram en tidigare uppsättning baslinjevärden för leverenzymer. Det typiska intervallet från exponering till uppkomsten av hepatotoxicitet är i allmänhet 1 vecka till 3 månader. Några anmärkningsvärda undantag beskrivs ovan.

Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) är en algoritm som har föreslagits för att hjälpa till att definiera kausalitet för ett läkemedel. Den är ganska komplicerad och tillförlitligheten hos denna algoritm har ifrågasatts. Därför används RUCAM, även om den används inom forskningen, vanligtvis inte i klinisk praxis.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) är en kostnadsfri online-resurs som stöds av National Library of Medicine och National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases för att ge detaljerad information om över 600 läkemedel (inklusive receptbelagda och icke-receptbelagda läkemedel, naturläkemedel och kosttillskott) och deras rapporterade hepatotoxiska effekter.

Som en del av bedömningen av läkemedelsinducerad leverskada beräknas R-kvoten med formeln:(ALT-värde/ALT ULN) / (Alk P-värde/Alk P normal).Detta värde ger en antydan om mönstret för leverpresentationen där ett värde >5 definieras som hepatocellulärt, <2 definieras som kolestatiskt och de som ligger däremellan betraktas som ett blandat mönster.

Vilka andra sjukdomar, tillstånd eller komplikationer bör jag leta efter hos patienter med läkemedelsinducerad skada?

Vilka riskfaktorer finns det för patienten med läkemedelsinducerad leverskada?

Större riskfaktorer

Barn och äldre tycks ha en ökad risk för specifika läkemedel. Barn löper ökad risk för DILI med valproinsyra och, när de tar aspirin, Reyes syndrom. Äldre personer tar ofta flera läkemedel och detta kan vara förknippat med en ökad risk för DILI. Mönstret av leverskada kan också vara annorlunda, eftersom uppgifter tyder på att äldre patienter är mer benägna att presentera ett kolestatiskt eller blandat mönster för sina leverenzymförhöjningar.

Om kvinnligt kön är en riskfaktor i sig självt är kontroversiellt. Även om tidigare studier antydde att kvinnor hade högre risk, tyder flera nyare studier på att det inte finns någon könsskillnad när det gäller förekomsten av DILI. Uppgifter tyder dock på att yngre kvinnor är mer benägna att presentera ett hepatocellulärt mönster för leverenzymförhöjningarna och att kvinnor är mer benägna att utvecklas till akut leversvikt.

Patienter med underliggande kronisk hepatit B eller C kan löpa en ökad risk för DILI, särskilt vid intag av vissa mediciner, t.ex. antituberkulosmedel. Saminfektion med hepatit B eller C i samband med hiv kan predisponera patienter för DILI. Däremot verkar patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) inte löpa någon ökad risk för DILI, inklusive statiner.

Diabetes verkar också placera patienter i ökad risk för DILI. Data från Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) visar att diabetespatienter har en mer än 2 gånger ökad risk för DILI.

Genetiska associationer

Potentiella genetiska riskfaktorer tycks finnas för vissa patienter som uppvisar idiopatisk DILI. Den genetiska variabiliteten hos det humana leukocytantigen-systemet (HLA) har nyligen erkänts som den viktigaste riskfaktorn för DILI. Genomewide association studies (GWAS) har visat att HLA-B*5701-genotypen (rs2395029) vid flukloxacillinassocierad DILI är förknippad med en oddskvot på 80,6 (95 % KI: 22,8-284,9) för DILI. På en klinisk nivå, trots denna höga oddskvot, med tanke på sällsyntheten av flukloxacillin med DILI, översätts detta till en absolut risk på 1 på 500-1000 att utveckla DILI om denna mutation identifieras.

Andra GWAS har funnit en HLA-variant som är associerad med ximelagatran. Dessa två studier har banat väg för framtida farmakogenetiska studier.

Vad är rätt behandling för patienten med läkemedelsinducerad leverskada?

Hantering av patienter med misstänkt DILI

Exkludera andra etiologier för leverenzymförhöjningar. Om patienten uppvisar ett hepatocellulärt mönster för leverenzymförhöjningarna, ska man ta fram virala serologier för hepatit A, B och C och i vissa fall förespråkas en direkt mätning av virusbelastningen.

Nyligen framkomna uppgifter tyder på att hepatit E också kan vara boven i dramat, och man bör också överväga att testa sig för denna virusinfektion. Man bör också tänka på autoimmun hepatit eftersom den kan efterlikna DILI.

Om man uppvisar ett blandat eller kolestatiskt mönster bör man också överväga att ta bilder av levern. Det är rutinmässigt att börja med ett abdominellt ultraljud, men i vissa fall är det motiverat att få en MRT med bra vyer av gallsystemet.

När en grundlig läkemedelsanamnes har erhållits och ett misstänkt agens har identifierats bör det senare omedelbart avbrytas.

Det är inte alltid nödvändigt att utföra en leverbiopsi.

Det bör dock övervägas om autoimmun hepatit fortfarande finns kvar i differentialdiagnosen efter utredning.Andra fall där man bör överväga leverbiopsi är patienter som avbryter det angripande agenset men fortsätter att ha ökning av leverbiokemiska tester eller försämrad leverfunktion, misslyckande av ALT eller AP att minska med 50 % eller mer efter 1-2 månader, eller ihållande leverbiokemiska testavvikelser efter 6 månader. om det finns kliniska skäl att försöka återexponeras för det misstänkta agenset rekommenderas också leverbiopsi.

När det angripande agenset har avbrutits och diagnosen har ställts är det viktigt med god understödjande vård. Dessutom bör man överväga att använda intravenöst N-acetylcystein (NAC). Data från en nyligen genomförd dubbelblind studie visade att en 72-timmars infusion av NAC förbättrade den transplantationsfria överlevnaden, även om den totala överlevnaden efter tre veckor inte förbättrades. De patienter som hade störst nytta av NAC-infusionen var de som tidigt i sjukdomsförloppet presenterade sig med koma av grad I till II. Användning av steroider eller ursodeoxycholsyra kan inte förespråkas, med tanke på bristen på positiva kliniska data som stöder dess användning.

Vad är den effektivaste initiala behandlingen?

Stoppa det angripande agenset.

Lista över vanliga initiala behandlingsalternativ, inklusive riktlinjer för användning, tillsammans med förväntat resultat av behandlingen.

N/A

En förteckning över en undergrupp av andrahandsbehandlingar, inklusive riktlinjer för val och användning av dessa salvage terapier

N/A

Lista över dessa, inklusive eventuella riktlinjer för övervakning av biverkningar.

N/A

Hur ska jag övervaka patienten med läkemedelsinducerad leverskada?

Långsiktiga problem

Majoriteten av de patienter som drabbas av DILI kommer att återhämta sig fullständigt. Kronisk leversjukdom kan dock utvecklas hos 6-14 % av DILI-patienterna. I en nyligen genomförd prospektiv studie var leverenzymerna 6 månader efter utveckling av DILI fortfarande förhöjda i 14 % av fallen. Detta tycks inte översättas till oönskade kliniska resultat, även om, som en 10-årig uppföljningsstudie från Sverige visade, utvecklingen av kliniskt betydande leversjukdom var mindre än 4 %.

Vissa läkemedel har kopplats till utvecklingen av DILI och autoimmun leversjukdom. Detta kännetecknas vanligtvis av förekomsten av högtiter autoantikroppar. Läkemedel som är kopplade till denna utveckling är:

1. Hydralazin

2. Diklofenak

3. Nitrofurantoin

4. Minocyklin

Progression till akut leversvikt

Akut leversvikt (ALF) på grund av idiosynkratisk DILI bör särskiljas från acetaminofeninducerad ALF eftersom patienter som presenterar idiosynkratisk DILI endast uppvisar blygsamma förhöjningar av aminotransferaserna i serum. Nästan alla andra former av ALF, inklusive acetaminofeninducerad, kommer att uppvisa betydligt högre förhöjningar av serumaminotransferaserna.

Det har uppskattats att ungefär en fjärdedel av patienterna med idiosynkratisk DILI ALF kommer att uppvisa den immunoallergiska reaktionen som tidigt kännetecknas av utslag, feber, eosinofili eller positivitet av autoantikroppar. Ett stort, multicenter, prospektivt amerikanskt kliniskt register över ALF visade nyligen att 11 % av de rapporterade fallen av ALF berodde på idiosynkratisk DILI. Den antimikrobiella läkemedelsklassen (46 %) var den mest sannolika orsaken till DILI ALF, med isoniazid, nitrofurantoin och TMP-SMZ som de tre vanligaste. Sjuttio procent av fallen var kvinnor. Den transplantationsfria överlevnaden var 27 % och förutspåddes utifrån graden av hepatisk dysfunktion, vanligtvis bedömd genom nivå av koma, bilirubinförhöjning och koagulopati.

Statininducerad hepatotoxicitet

Statiner är ett av de mest frekvent förskrivna läkemedlen i världen och kliniska prövningar har visat att de är mycket säkra, med mindre än 3 % av patienterna som utvecklar förhöjningar av serumaminotransferaserna till mer än 3 gånger den övre gränsen för normalt. Hittills har totalt 113 fall av DILI som kan hänföras till statiner beskrivits i litteraturen. Med hjälp av det amerikanska DILI-nätverket och det spanska registret verkar det som om statiner står för cirka 3 % av alla rapporterade DILI-fall.

Och även om de flesta patienterna återhämtade sig från sin sjukdom, utvecklas vissa fall till ALF och död eller behov av levertransplantation. I den största serien som hittills rapporterats om 73 statinrelaterade DILI-fall från Sverige fanns det 2 dödsfall och 1 levertransplantation. Dessutom visar uppgifter från ALF Study Group att statiner var inblandade som orsak till ALF i 6 fall (4,5 %). Atorvastatin och simvastatin har sannolikt till följd av att de används oftare angetts vara de vanligaste statinerna i samband med DILI. Intressant nog är atorvastatin förknippat med kolestatisk leverskada och simvastatin mer med hepatocellulär skada.

Acetaminofeninducerad hepatotoxicitet (dosberoende)

Dosberoende acetaminofeninducerad hepatotoxicitet bör misstänkas när en patient presenterar sig med serumaminotransferaser i tusentalet med endast milda förhöjningar av serumbilirubin. Leverskadan blir vanligtvis uppenbar 12 till 72 timmar efter intag och utan behandling följer leversvikt inom 72 till 96 timmar. Enligt ALF-studiegruppen i USA stod paracetaminofen för 50 % av alla ALF-fall.

Patienter med encefalopati och/eller njursvikt löper störst risk att dö och dessa patienter kräver intensivvård och omedelbar hänvisning till en levertransplantationsenhet.

Hanteringen av patienter med överdosering av paracetamol omfattar två olika mål:

För det första. Ta bort alla kvarvarande pillerfragment för att minska ytterligare absorption av läkemedlet. Detta åstadkoms genom magsköljning, induktion av kräkning med ipecaksirap och administrering av aktivt kol. Detta bör sättas in under de första 12 till 24 timmarna för att optimera effekten.

För det andra. Man bör överväga NAC-behandling. Rumack-nomogrammet kan vara ett användbart verktyg för att avgöra om en patient ska behandlas med NAC. Detta nomogram har utformats för att bedöma patientens sannolikhet att utveckla hepatotoxicitet till följd av överdosering av paracetamol. Om man beslutar att påbörja behandlingen bör oral behandling prövas om patienten kan tolerera p.o. Den initiala laddningsdosen är 140 mg/kg och därefter 70 mg/kg var 4:e timme därefter i totalt 72 timmar eller om INR är lägre än 1,5. Alternativt, om patienten inte kan tolerera p.o., kan patienten ges intravenöst NAC som en kontinuerlig infusion enligt samma parametrar.

Vad finns det för bevis?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. ” ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury”. Am J Gastroenterol. vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Nyligen publicerade kliniska riktlinjer från ACG om diagnos och behandling av DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. ” Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States” (orsaker, kliniska särdrag och resultat från en prospektiv studie av läkemedelsinducerad leverskada i USA). Gastroenterology. vol. 135. 2008. 1924-1934. (Denna studie från det NIH-sponsrade Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) rapporterar om den prospektiva analysen av 300 patienter i USA som diagnostiserats med DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Läkemedelsinducerad leverskada: en analys av 461 fall som lämnats in till det spanska registret under en tioårsperiod”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. 512-521. (Detta arbete är en annan stor prospektiv analys av mer än 400 fall av DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. ”Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Författarna sammanfattar en 12-årig samling av negativa läkemedelsrelaterade händelser från statinanvändning i Sverige. De fann att statiner var förknippade med DILI med en frekvens på 1,2/100 000 användare. En tredjedel av patienterna hade gulsot och 3/73 (4 %) dog antingen av akut leversvikt eller fick en levertransplantation. Atorvastatin var den vanligast rapporterade statinen (41 % av fallen) och var oftast förknippad med ett kolestatiskt eller blandat mönster av leverenzymförhöjningar.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relation mellan daglig dos av orala läkemedel och idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Denna studie visade att majoriteten av DILI inträffar vid doser högre än 50 mg/dag.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. ”Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatology. vol. 51. 2010. 615-620. (Denna studie visade att orala läkemedel med mer än 50 % levermetabolism hade högre risk för DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. ”Drug-induced acute liver failure: results of a U.S. multicenter, prospective study”. Hepatology. vol. 52. 2010. 2065-2076. (Detta prospektiva amerikanska register över fall av akut leversvikt visar att 11 % av alla fall beror på idiosynkratisk DILI, där det största antalet fall kan tillskrivas antimikrobiella läkemedel.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Fenotypisk karakterisering av idiosynkratisk läkemedelsinducerad leverskada: inflytande av ålder och kön”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Författarna använde data från det prospektiva spanska registret för att visa att kolestatiska enzymförhöjningar var förknippade med hög ålder och en manlig dominans, medan yngre ålder och kvinnligt kön var förknippade med fler hepatocellulära enzymförhöjningar.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. ” Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. 1175-1183. (Denna studie belyser problemen med tillförlitligheten hos RUCAM för att fastställa diagnosen DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. ”The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. 511-517. (Författarna visar att med 10 års uppföljning efter att ha upplevtDILI utvecklade mindre än 4 % av patienterna kliniskt signifikant leversjukdom.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. 856-864. (Denna studie var en dubbelblind prospektiv studie som bedömde effekten av N-acetylcystein vid behandling av akut leversvikt orsakad av nonacetaminofen. Resultaten visar att NAC förbättrar den transplantationsfria överlevnaden hos vissa patienter.)