Nurodegenerare atipică cu debut tardiv asociată cu pantotenat-kinaza

Abstract

Introducere. Neurodegenerarea asociată cu pantotenat-kinaza (PKAN) este o boală genetică rară și o formă de neurodegenerare cu acumulare de fier în creier (NBIA). Ea debutează cel mai frecvent în primele două decenii de viață, dar trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al pacienților de orice vârstă care prezintă o tulburare extrapiramidală progresivă atipică și tulburări cognitive. Au fost raportate puține cazuri la vârsta adultă târzie. Raport de caz. O femeie în vârstă de 50 de ani s-a prezentat cu un istoric de disartrie progresivă și disfagie secundară unei distonii orolingvistice. Bilanțul inițial a fost normal. Nu existau antecedente familiale. Simptomele ei inițiale au fost urmate de apariția blefarospasmului, distoniei cervicale, a parkinsonismului și a tulburărilor cognitive. RMN-ul de urmărire la patru ani de la prezentare a evidențiat semnul diagnostic „ochiul de tigru”. Testele genetice au confirmat o mutație homozigotă missense în concordanță cu diagnosticul de PKAN. Concluzie. Deși PKAN este o afecțiune genetică rară, întâlnită cel mai frecvent în copilărie, ar trebui luată în considerare la pacienții adulți cu antecedente de distonie focală progresivă sau parkinsonism atipic. Deoarece constatările radiografice sunt destul de caracteristice, ar trebui efectuată o testare genetică dacă RMN-ul prezintă dovezi de acumulare de fier. Strategiile optime de tratament nu sunt cunoscute, iar în momentul de față terapiile trebuie să fie direcționate către manifestările specifice ale bolii.

1. Introducere

Nurodegenerarea asociată cu pantotenat-kinaza (PKAN) este o afecțiune rară, autosomal recesivă, care debutează cel mai frecvent în primele două decenii de viață cu manifestări extrapiramidale progresive. Face parte dintr-un grup de afecțiuni reunite sub termenul generic de neurodegenerare cu acumulare de fier în creier (NBIA). Denumită inițial Sindromul Hallervorden-Spatz (HSS), după numele celor doi patologi germani care au publicat pentru prima dată descrieri ale unei tulburări extrapiramidale progresive asociate cu depunerea patologică de fier în globus pallidus și substantia nigra pars reticulata , a fost redenumită ulterior NBIA în 2003 pentru a disocia tulburarea de atrocitățile comise în timpul celui de-al doilea război mondial. Odată cu descoperirea primei mutații genetice găsite în gena pantotenat kinazei 2 (gena PANK2) în 2001 , pacienții NBIA cu această mutație au fost subclasificați sub noul termen de neurodegenerare asociată cu pantotenat kinazei (PKAN). NBIA include acum (a) PKAN (numită și NBIA1) cauzată de mutații în gena PANK2, (b) neurodegenerare asociată cu PLA2G6 (PLAN, NBIA2) datorată mutațiilor fosfolipazei A2, (c) neuroferritinopatia cauzată de mutații în gena lanțului ușor al feritinei (FTL), (d) aceruloplasminemia cauzată de o mutație în gena ceruloplasminei și (e) cazuri sporadice de NBIA în care nu a fost identificat fondul genetic. Se consideră că PKAN este cea mai frecventă formă de NBIA și reprezintă mai mult de 50% din cazurile de NBIA . PKAN și PLAN au de obicei debutul în copilărie, în timp ce aceruloplasminemia și neuroferritinopatia se prezintă de obicei la o vârstă mai înaintată, în deceniile cinci și șase. Aici descriem o pacientă care s-a prezentat la sfârșitul deceniului cinci cu simptome ale unei tulburări NBIA cu debut în copilărie.

2. Raport de caz

O femeie în vârstă de 50 de ani a fost trimisă pentru evaluare neurologică cu o istorie de doi ani de disartrie progresivă și disfagie. La doi ani de la debutul simptomelor nu mai era capabilă să cânte în biserică, discursul ei era greu de înțeles, avea dificultăți în a mânca și se plângea de dureri în gât. Nu existau antecedente de traumatisme craniene, nu existau antecedente familiale de tulburări de mișcare și nu existau antecedente de consangvinitate. La examinare, pacienta avea mișcări involuntare de răsucire a limbii, în concordanță cu distonia orolingvistică. Analizele de laborator au inclus niveluri serice normale de cupru, ceruloplasmină și feritină și nu s-au găsit acantocite pe un frotiu de sânge. Neuroimagistica inițială nu a arătat nicio anomalie. Pacientul a fost încercat cu trihexifenidil, diazepam și carbidopa/levodopa, toate acestea oferind o ameliorare minimă. Injecțiile cu toxină botulinică A au fost eficiente în tratarea distoniei orolingvistice până la un punct care i-a permis să mănânce și să cânte cu dificultăți minime timp de două luni. La trei ani de la simptomele inițiale, ea a dezvoltat blefarospasm și distonie cervicală, urmate, un an mai târziu, de apariția unui parkinsonism progresiv și simetric. Examinarea a evidențiat, de asemenea, tulburări cognitive ușoare. Din cauza simptomelor sale progresive, a fost efectuat un RMN cerebral de urmărire și s-a constatat că prezintă hipodensități bilaterale și simetrice ponderate T2 în globus pallidus cu o zonă medială de hiperintensitate în concordanță cu semnul „ochiului de tigru” (a se vedea figura 1). Această nouă constatare imagistică a determinat trimiterea la un test genetic la vârsta de 54 de ani, care a relevat o mutație patogenă homozigotă cunoscută (881A>T/p.N294I), confirmând diagnosticul de PKAN.

(a)

(b)

(c)

(d)

.

(a)
(b)
(c)
(d)

3. Discuție

Neurodegenerarea cu acumulare cerebrală de fier (NBIA) este un termen generic pentru un grup de afecțiuni care se prezintă cu un sindrom extrapiramidal progresiv asociat cu acumularea anormală de fier în creier, în special în ganglionii bazali. Principalul sindrom dintre tulburările NBIA este PKAN, care reprezintă mai mult de jumătate din cazurile de NBIA .

Pe baza caracteristicilor clinice, PKAN poate fi clasificat (Tabelul 1) în (a) PKAN clasic, cu debut în prima decadă și o evoluție destul de rapidă și progresivă care duce la pierderea independenței la zece până la cincisprezece ani de la debut, sau (b) PKAN atipic, cu debut în a doua sau a treia decadă și o evoluție mai lentă a bolii care poate dura 40 de ani . În ambele forme, distoniile focale sunt o caracteristică comună de prezentare și proeminentă. Copiii cu forma clasică prezintă adesea un mers neîndemânatic din cauza distoniei membrelor. Aproximativ două treimi dintre copiii cu PKAN clasic dezvoltă, de asemenea, retinopatie pigmentară la începutul bolii, ceea ce poate cauza orbire . Pe măsură ce boala progresează, semnele tractului cortico-spinal, cum ar fi spasticitatea, hiper-reflexia și degetele extensoare ale degetelor de la picioare devin de susținere în diagnostic. Distonia orolinguală, care duce la disartrie și disfagie, poate fi observată în ambele forme, dar este o caracteristică comună de prezentare la pacienții atipici. Simptomele psihiatrice sunt frecvente în forma atipică și pot precede adesea orice caracteristici motorii și se pot prezenta ca depresie, anxietate, labilitate emoțională, tulburare obsesiv-compulsivă sau psihoză . Deteriorarea cognitivă progresivă apare concomitent în ambele forme. A fost publicat un număr limitat de rapoarte de cazuri pozitive la mutația PANK2 cu debut tardiv la adult (a se vedea tabelul 2) . Din câte știm, pacientul nostru este cel mai vechi caz de debut cu mutație care a fost raportat.

Majoritatea cazurilor de PKAN au o constatare imagistică caracteristică prin RM cunoscută sub numele de semnul ochiului de tigru (vezi figura 1). Acumularea anormală de fier este observată ca o intensitate difuză și bilaterală a semnalului slab ponderat în T2 în globus pallidus (segmentele intern și extern) care înconjoară o zonă centrală cu intensitate mare a semnalului ponderat în T2 în globus pallidus anteromedial care corespunde pierderii neuronale și gliozei și care produce imaginea unui ochi de tigru . Anomaliile RMN pot fi descoperite devreme la pacienții cu mutație pozitivă, dar uneori pot întârzia în urma simptomelor clinice și, ca în cazul descris de noi, nu pot fi observate la imagistica inițială . Hiperintensitatea T2 centrală poate fi tranzitorie și se estompează în timp, în timp ce dovezile de acumulare de fier, observate ca semnal T2 scăzut difuz în globus pallidus, apar mai târziu și nu se estompează . Ochiul de tigru a fost considerat anterior ca având o corelație unu la unu cu prezența unei mutații PANK2 pozitive, dar, mai recent, au fost raportate mai multe cazuri de ochi de tigru PANK2 negativ, dintre care majoritatea au fost cazuri cu debut tardiv sau atipice. Prin urmare, dovezile de acumulare de fier în creier pot fi văzute ca o indicație pentru testarea genetică.

PKAN este o tulburare autozomal recesivă cauzată de mutații în gena pantotenat kinazei 2 (PANK2) de pe cromozomul 20 . Au fost identificate numeroase mutații în gena PANK2 . Mutațiile homozigote nule (care duc la trunchierea proteinei) au ca rezultat boala clasică cu debut precoce și progresie rapidă, iar mutațiile cu sens greșit, care au ca rezultat probabil o funcție enzimatică parțială, au fost asociate cu boala atipică cu debut tardiv și progresie mai lentă . Mecanismul prin care mutațiile genei PANK2 determină acumularea anormală de fier și neurodegenerarea nu este clar. PANK2 este direcționată în principal către mitocondrii, iar produsul său proteic catalizează fosforilarea pantotenatului (vitamina B5) în fosfhopantotenat, primul pas și cel care limitează rata de biosinteză a coenzimei A. Coenzima A este un cofactor esențial în mai multe căi metabolice, inclusiv în ciclul acidului citric, în biosinteza steroizilor și a hemului, în metabolismul aminoacizilor și în beta-oxidarea acizilor grași. Profilul metabolic al pacienților cu PKAN arată o disfuncție mitocondrială cu un raport lactat/piruvat ridicat și o deficiență de acizi grași necesari pentru sinteza membranei celulare . Niveluri ridicate de cisteină, care în mod normal se conjugă cu fosfopantotenatul, au fost, de asemenea, observate la pacienții cu PKAN și pot chela fierul și duce la producerea de radicali liberi. Modelele animale ale deficienței PANK2, șoarecii PANK2 knock-out , precum și un model de muscă de fructe drosophila nu au reușit să reproducă sindromul clinic observat la om. În schimb, atât șoarecii mutanți Pank2, cât și șoarecii de tip sălbatic hrăniți cu diete deficitare în pantotenat (vitamina B5) au dus la o tulburare progresivă a mișcărilor la șoarecii de tip sălbatic și la o moarte timpurie la șoarecii mutanți PANK2, ceea ce indică importanța metabolismului pantotenatului în PKAN .

Tratamentul actual pentru toate tulburările NBIA constă în ameliorarea simptomatică. Medicamentele anticolinergice, cum ar fi trihexifenidilul și benztropina, ajută la reducerea rigidității, distoniei și tremorului. Baclofenul, atât pe cale orală, cât și intratecală, este util în tratarea spasticității. Medicamentele dopaminergice pot ajuta dacă există un parkinsonism coexistent. Benzodiazepinele pot fi utile în tratamentul coreei, tremorului și spasticității. Nu există date comparative privind eficacitatea acestor agenți. Deoarece distonia este o caracteristică proeminentă, injecțiile de toxină botulinică A pot fi cel mai eficient tratament. Stimularea cerebrală profundă (DBS) a globus pallidus poate oferi o oarecare ameliorare. Mai multe rapoarte de caz și serii de cazuri au arătat îmbunătățiri în ceea ce privește vorbirea, scrisul, mersul și scalele globale ale funcției motorii, iar un singur raport de caz a arătat un beneficiu pe termen lung . Deferiprona, un agent de chelare a fierului care traversează bariera hemato-encefalică, a fost studiat într-un mic studiu pilot nevăzut la patru pacienți cu PKAN și a arătat o scădere a acumulării de fier la IRM la 2 pacienți și o îmbunătățire ușoară până la moderată a funcției motorii la trei pacienți . Un alt al doilea studiu pilot de mică amploare, care a utilizat deferiprona la nouă pacienți cu PKAN, a demonstrat o reducere semnificativă a acumulării de fier la IRM, dar nicio îmbunătățire clinică semnificativă sau o îmbunătățire a calității vieții . Sunt planificate studii suplimentare care utilizează deferiprona.

4. Concluzii

Referim cazul unei femei care a dezvoltat distonie orolingvistică la vârsta de 48 de ani, urmată de apariția blefarospasmului, distoniei cervicale, parkinsonismului și a unei tulburări cognitive ușoare. Rezonanța magnetică a demonstrat semnul diagnostic „ochiul de tigru”, iar testele genetice au confirmat o mutație homozigotă missense în concordanță cu diagnosticul de PKAN. PKAN este o afecțiune genetică rară, întâlnită cel mai frecvent în copilărie și adolescență, dar trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al pacienților adulți cu antecedente de sindrom extrapiramidal progresiv. Deoarece constatările radiografice în această boală sunt destul de caracteristice, ar trebui să se efectueze un test genetic dacă RMN-ul prezintă dovezi de acumulare de fier. Strategiile optime de tratament nu sunt cunoscute, iar la momentul actual terapiile ar trebui să fie direcționate către manifestările specifice ale bolii.

Conflict de interese

Autorul declară că nu există niciun conflict de interese.

.