Adenovirus

REZUMAT: Ce trebuie să știe fiecare clinician

Adenovirusul este un virus ADN dublu catenar din familia Adenoviridae.

Adenovirusurile umane sunt împărțite în șase specii (A-F). Serotipurile individuale sunt desemnate numeric (de exemplu, Ad5, Ad7). Sindroamele clinice sunt asociate cu serotipuri specifice, deși există o mare variație geografică și temporală a tulpinilor care rezultă în focare de infecție cu adenovirusuri.

Care este cel mai bun tratament?

Nu există agenți aprobați de FDA pentru tratamentul infecțiilor cu adenovirusuri. Cel mai eficient agent antiviral activ împotriva adenovirusului, disponibil din punct de vedere clinic, este cidofovirul. Cidofovirul este, de asemenea, medicamentul cu care există cea mai mare experiență publicată în cazul infecțiilor severe la pacienții imunocompromiși. Rolul terapiei antivirale pentru infecțiile adenovirale depinde foarte mult de contextul clinic. Există mai multe categorii largi de infecții adenovirale, care pot fi definite ca implicând în principal sisteme de organe specifice (de exemplu, afecțiuni respiratorii, afecțiuni oculare, afecțiuni gastrointestinale, afecțiuni genito-urinare, afecțiuni ale sistemului nervos central și afecțiuni la pacienții imunocompromiși.

Cidofovirul, un analog nucleozidic aciclic, inhibă ADN polimeraza adenovirală și determină încetarea sintezei ADN. Principala toxicitate a cidofovirului este nefrotoxicitatea. Nu există studii randomizate, controlate privind eficacitatea cidofovirului în tratamentul infecției adenovirale. Cu toate acestea, există numeroase rapoarte de caz și serii de pacienți imunodeprimați tratați cu succes cu cidofovir. Sistemele de organe specifice frecvent implicate de infecția cu adenovirus la pacientul imunodeprimat includ sistemele respirator, hepatic și urinar. Pot apărea, de asemenea, colite, afectare oculară. Tratamentul cu cidofovir la 5mg/kg administrat o dată pe săptămână este doza recomandată pentru boala invazivă și diseminată, deși toxicitatea limitatoare de doză la pacientul care primește mai multe medicamente nefrotoxice este frecventă. Nefrotoxicitatea tratamentului cu cidofovir poate fi ameliorată printr-o hidratare adecvată și prin coadministrarea de probenecid, deși există date limitate privind efectul protector al probenecidului. Unele dintre aceste studii au utilizat, de asemenea, ribavirina, fie în asociere, fie ca agent profilactic înainte de apariția infecției manifeste cu adenovirus.

Factori de risc primari pentru apariția viremiei persistente cu adenovirus și a bolii invazive sunt numărul scăzut de limfocite T și tratamentele sau protocoalele care scad direct numărul de limfocite T, inclusiv globulina antitimocitară, grefele sărăcite în celule T, alemtuzumab și imunosupresia prelungită. Nivelurile persistente și în creștere ale adenovirusului în sângele periferic sunt corelate cu un risc crescut de boală invazivă și mortalitate. La pacienții cu risc ridicat de îmbolnăvire cu adenovirus, au fost recomandate strategii preventive. Nivelurile de adenovirus sunt monitorizate săptămânal în sângele periferic prin reacția cantitativă în lanț a polimerazei (PCR), iar terapia preventivă cu cidofovir este instituită atunci când încărcătura virală depășește nivelurile limită prestabilite. Nivelul la care ar trebui să se utilizeze terapia empirică preventivă nu este clar, deoarece riscul de boală invazivă este foarte influențat de factorii de risc însoțitori. La pacienții cu cel mai mare risc, niveluri de adenovirus de până la 100 de copii/ml au fost folosite ca valoare de prag pentru tratamentul preventiv, în timp ce 10.000 de copii/ml au fost folosite ca valoare limită la pacienții cu risc mai scăzut. Trebuie remarcat faptul că prezența ADN-ului adenoviral circulant poate fi prezentă la indivizii sănătoși, deși mai rar și la niveluri mai scăzute.

Deciziile privind tratamentul preventiv cu cidofovir în această situație sunt similare cu decizia privind tratamentul CMV la pacienții transplantați, la care o creștere rapidă a încărcăturii virale este corelată cu un risc crescut de boală, dar decizia de a institui tratamentul se bazează pe factorii de risc ai gazdei, precum și pe încărcătura virală absolută. În plus, extrapolarea rezultatelor bazate pe încărcătura virală între instituții este dificilă din cauza variațiilor în ceea ce privește metodologia de testare și sensibilitatea între laboratoare. Validarea caracteristicilor de performanță a testului PCR și corelarea cu rezultatele specifice instituției este, prin urmare, critică în deciziile terapeutice bazate pe măsurătorile PCR ale adenovirusului.

A fost recomandată o doză mai mică de cidofovir (1 mg/kg) de trei ori pe săptămână pentru a limita nefrotoxicitatea, în special atunci când este administrată ca terapie preventivă bazată doar pe încărcătura virală în absența simptomelor bolii. Noi am utilizat cu succes acest regim cu doză mai mică, cu o toxicitate acceptabilă și cu suprimarea viremiei în cadrul HSCT (observații nepublicate). Durata terapiei, fie în cadrul preventiv, fie ca tratament al bolii active, rămâne nedefinită. Cu toate acestea, este clar că pacientul rămâne expus unui risc semnificativ până la recuperarea numărului de celule T, în special a imunității mediate de celule specifice adenovirusului. Astfel, reducerea imunosupresiei iatrogene, în măsura în care acest lucru este posibil, este un aspect critic al tratamentului de succes al infecției adenovirale la pacientul imunodeprimat. Este important de remarcat faptul că, deși cidofovirul are activitate împotriva multor virusuri herpetice și este utilizat ca terapie de salvare pentru infecția cu CMV, regimul de doză mai mică de 1 mg/kg de trei ori pe săptămână pentru adenovirus poate fi insuficient pentru a trata sau preveni reactivarea CMV sau boala la pacientul imunodeprimat. Astfel, boala CMV a supraviețuit la pacienții supuși tratamentului pentru adenovirus cu regimul de cidofovir de trei ori pe săptămână.

Deși cidofovirul topic a fost eficient în modelele animale de boală oculară adenovirală, toxicitatea în studiile la om a dus la abandonarea dezvoltării acestuia pentru tratamentul conjunctivitei. După cum s-a menționat, deși ribavirina a fost utilizată ca tratament al infecțiilor adenovirale, succesul său clinic a fost variabil. În plus, ribavirina este inactivă împotriva mai multor serotipuri de adenovirus și, prin urmare, utilizarea sa nu este, în general, recomandată în cazul infecțiilor adenovirale.

Dezvoltarea rezistenței la cidofovir a fost documentată în modelele animale, dar relevanța sa pentru eșecul clinic al tratamentului nu a fost demonstrată. După cum s-a descris anterior, principalul factor determinant al succesului tratamentului este refacerea funcției imunitare, iar rolul cidofovirului este de a suprima replicarea adenovirală până când are loc reconstituirea imunitară.

Testarea izolatelor de adenovirus pentru rezistența la medicamente nu se efectuează în mod curent.

Terapiile alternative s-au concentrat pe administrarea de celule T cu activitate împotriva adenovirusului. Astfel de terapii pot fi clasificate în linii mari ca utilizând limfocite de donator neselectate, populații de limfocite de donator îmbogățite selectiv pentru activitate împotriva adenovirusului sau limfocite T citotoxice generate prin stimularea cu epitopi de adenovirus ex vivo. Deși infuziile de limfocite de la donator s-au dovedit a fi un succes în cazurile refractare de infecție adenovirală, complicațiile aferente bolii grefă versus gazdă (GVHD) au limitat utilitatea acestora. S-a demonstrat că limfocitele T specifice adenovirusului, derivate după stimularea in vitro cu adenovirus și selectate pe baza secreției de citokine, reduc încărcătura de adenovirus în sânge. O abordare alternativă care a fost utilizată cu succes împotriva bolii limfoproliferative asociate cu EBV a fost recent extinsă pentru a include tratamentul infecțiilor cu adenovirus la pacienții cu HSCT. Liniile de limfocite T citotoxice (CTL) sunt generate și extinse in vitro prin incubare cu celule transportate cu adenovirus sau cu celule în care proteinele adenovirusului au fost exprimate prin transfecție. Infuzia acestor linii CTL a dus la reducerea încărcăturii adenovirale la mai mulți pacienți și la tratarea cu succes a bolii refractare. Limitele de cost, de muncă și de timp necesare pentru a genera linii CTL individuale pentru fiecare pacient în parte limitează disponibilitatea acestor terapii la unitățile de tratament de cercetare foarte specializate. Cu toate acestea, progresele tehnologice sunt în scădere, astfel de bariere în calea unei disponibilități mai generale a unor astfel de modalități de tratament.

O formă de cidofovir conjugată cu lipide (hexadecyloxypropyl cidofovir) este în prezent în curs de testare clinică pentru o varietate de infecții virale, inclusiv adenovirus. Capacitatea conjugatului lipidic de a suferi o translocare celulară rapidă în intestin și în celulele țintă înainte de scindarea în forma activă a medicamentului permite administrarea orală și poate limita nefrotoxicitatea.

Cum contractează pacienții această infecție și cum se poate preveni răspândirea la alți pacienți?

Epidemiologie

Epidemiologia infecției cu adenovirus depinde foarte mult de vârsta populațiilor studiate. Serotipurile specifice afectează în principal copiii, adulții rămânând mai sensibili la alte serotipuri distincte. Adenovirusul este eliminat în scaun pentru perioade îndelungate, în special la copii, care pot elimina virusul în mod asimptomatic timp de luni de zile. Infecția adenovirală poate fi asimptomatică, ceea ce complică atribuirea sindroamelor clinice specifice izolatelor virale. Cu toate acestea, anumite serotipuri specifice (de exemplu, 40 și 41) sunt asociate cu focare de boală diareică, care se transmit pe cale fecală-orală. Focarele epidemice de boli respiratorii asociate adenovirusului, în principal pneumonie, au fost recunoscute de mult timp la recruții militari. Astfel de episoade apar în mod clasic odată cu debutul vremii reci și în principal la cei care nu au fost expuși anterior, de unde și incidența ridicată la noii recruți. Mai mult, limitarea acestor epidemii la condiții de tip baracă sugerează că contactul apropiat și, eventual, stresul și oboseala contribuie la o transmitere eficientă. Boala respiratorie apare în principal prin transmiterea prin picături de secreții infecțioase.

Conjunctivita poate fi transmisă de la o persoană la alta sau prin fomite și a fost, de asemenea, asociată cu contactul cu apa contaminată, cum ar fi în piscine. Keratoconjunctivita epidemică este o entitate distinctă, care este foarte contagioasă și este legată de serotipuri specifice, cum ar fi Ad37.

Infecțiile cu adenovirusuri apar în întreaga lume și sunt omniprezente în toate populațiile, deși transmiterea este favorizată de condițiile de igienă precară și de supraaglomerare. Cistita hemoragică apare mai frecvent la bărbați.

Incidența infecțiilor respiratorii cu adenovirus la populațiile militare a crescut în perioadele în care recruții nu mai erau vaccinați. Incidența globală a infecției cu adenovirus în populația generală nu a suferit modificări evidente; cu toate acestea, la nivel mondial apar focare grupate în rândul copiilor.

Probleme de control al infecției

Pregătirile de precauție împotriva picăturilor și igiena strictă a mâinilor trebuie utilizate pentru a preveni transmiterea nosocomială a adenovirusului.

Un vaccin împotriva serotipurilor 7 și 4 a fost în general disponibil pentru militari până când producția a încetat în 1999. Vaccinul a fost recent reaprobat pentru utilizare la populația militară cu vârste cuprinse între 17 și 50 de ani. Vaccinul este o formulă orală care conține adenovirus viu. Două tablete, una conținând Ad4 și cealaltă Ad7, sunt administrate ca o singură doză. Învelișul are ca rezultat infectarea tractului intestinal, ocolind sistemul respirator, și determină seroconversia. Vaccinul nu este atenuat; prin urmare, tulpinile vaccinului cu adenovirus sunt eliminate în scaun timp de până la 28 de zile după administrare. Vaccinul nu este aprobat pentru utilizare la femeile însărcinate. Cu toate acestea, patru sarcini au avut loc în timpul testării pe teren a vaccinului și niciuna dintre femei și nici unul dintre copii nu a prezentat efecte adverse ale vaccinului. Un vaccin împotriva adenovirusului nu este disponibil în prezent pentru uz civil.

Mecanismele majore de protecție împotriva infecției cu adenovirus sunt mediate de celule. Atât limfocitele T CD4+ cât și CD8+ specifice pentru epitopi ai adenovirusului sunt demonstrabile la om. Limfopenia CD4+ T este un factor de risc major pentru infecția invazivă la gazda imunocompromisă, iar revenirea celulelor CD4+ T este corelată cu recuperarea de la infecție. Răspunsurile imune înnăscute sunt în mod clar declanșate de infecția cu adenovirus, iar secreția de interferon este indusă de infecția cu adenovirus. Mai multe gene ale adenovirusului modulează răspunsul imunitar al gazdei printr-o varietate de mecanisme. Proteina E1A inhibă transducția semnalului IFN. ARN-urile VA ale adenovirusului, ARN-uri mici necodificatoare, blochează închiderea translațională a gazdei care apare în mod normal ca răspuns la infecția virală. Proteinele E3 interferează cu prezentarea antigenică a gazdei, cu eliberarea de chemokine și cu apoptoza celulelor infectate. În concordanță cu funcția acestor gene de adenovirus, cele mai puternice răspunsuri inflamatorii sunt adesea observate la pacienții sau la animalele infectate cu vectori de adenovirus în care genele adenovirusului cu funcție imunodulatoare au fost șterse.

Clinic, principalii factori de risc pentru infecție sunt diferite tipuri de imunosupresie. Deși toți pacienții cu forme congenitale și dobândite de imunodeficiență prezintă un risc crescut, anumite afecțiuni specifice par a fi factori de risc mai puternici. În rândul pacienților cu HSCT, transplanturile de la donatori neînrudiți compatibili și terapia imunosupresoare, cum ar fi globulina antitimocitară (ATG) și alemtuzumab, sunt asociate cu un risc crescut. Boala grefă versus gazdă a fost asociată cu infecția diseminată cu adenovirus, dar nu este clar dacă GVHD predispune de fapt la boala cu adenovirus. Factorii de risc pentru boala cu adenovirus în transplantul de organe solide (SOT) includ transplantul pediatric, terapia cu globulină antilimfocitară, transplantul de ficat și de intestin subțire și serologia adenovirusului pozitivă la donator și negativă la primitor.

La începutul infecției, sunt prezente incluziuni nucleare eozinofile cu un halou clar caracteristic. Celulele înfundate sunt o constatare caracteristică a celulelor în stadiul târziu al infecției. În celulele smudge, membrana nucleară este indistinctă și nucleul este aproape complet ocupat de o incluziune bazofilă mare, rotundă sau ovală.

Care sunt manifestările clinice ale infecției cu acest organism?

Boala respiratorie la copii: Boala respiratorie adenovirală constă într-un spectru larg de manifestări clinice, variind de la o boală ușoară a căilor respiratorii superioare până la pneumonie francă. Simptomele respiratorii pot fi însoțite de faringită și limfadenopatie. Deși, în general, sunt ușoare, au fost raportate focare de pneumonie cu mortalitate ridicată la copii. În unele serii de copii spitalizați cu infecție adenovirală documentată a fost observată febră mare, leucocitoză și faringită exsudativă asemănătoare cu o infecție bacteriană. Tulpinile Ad3 și tulpinile recombinante au fost asociate cu focare severe de infecții respiratorii adenovirale cu decese la copiii mici. Febra faringoconjunctivală este un sindrom caracterizat prin conjunctivită, faringită, febră ș i limfadenopatie preauriculară ș i cervicală. Simptomele respiratorii pot fi absente, iar infecția se poate prezenta ca o conjunctivită izolată. Boala respiratorie acută (ARD) în medii grupate: ARD cuprinde, de asemenea, un spectru de afecțiuni, de la afecțiuni relativ ușoare ale căilor respiratorii superioare până la pneumonie sinceră. Simptomele în timpul focarelor din rândul recruților militari au variat de la faringită, tuse și febră la bronșită și pneumonie. Ad4, Ad7 și Ad14 au fost cel mai frecvent asociate cu focare în rândul recruților militari. Gravitatea bolii în acest context poate fi semnificativă, ducând la spitalizarea a peste 40% dintre pacienții simptomatici.

Boala oculară

Conjunctivită acută: Conjunctivita adenovirală se prezintă ca o conjunctivită foliculară unilaterală sau, mai frecvent, bilaterală. Transmiterea poate avea loc prin contacte și fomite sau prin expunerea la surse comune de apă, cum ar fi piscinele sau iazurile de apă dulce. Boala este, în general, benignă și autolimitată, rezolvându-se în mai puțin de 7 zile fără sechele. Conjunctivita a fost cel mai frecvent asociată cu Ad3 și Ad7.

Ceratoconjunctivita epidemică (EKC): Sindromul de EKC este clinic distinct de conjunctivita adenovirală benignă frecventă la copii. EKC se caracterizează prin simptome mai severe, inclusiv durere, lăcrimare și fotofobie. Afectarea este frecvent unilaterală, dar se poate extinde pentru a implica ambii ochi. Inflamația poate fi extinsă, ducând la opacitate subcorneală și cicatrizare cu afectare vizuală. EKC este extrem de contagioasă și a fost asociată cu Ad8, Ad19, Ad37 și, mai rar, cu alte serotipuri.

Boli genitale: Cistita hemoragică cauzată de adenovirus se caracterizează prin hematurie grosieră în absența altor cauze identificabile și detectarea adenovirală în urină și sânge. Cistita hemoragică apare în principal la bărbații tineri, din motive necunoscute. Cistita hemoragică este asociată cu serotipurile 11 și, într-o măsură mai mică, 21. Hematuria grosieră apare timp de 2-5 zile, însoțită de disurie, dar este autolimitată și se rezolvă fără sechele. Severitatea și complicațiile cistitei hemoragice datorate infecției adenovirale la pacienții imunocompromiși sunt, totuși, mult mai mari.

Boala gastrointestinală: Ad40 și Ad41 sunt tulpinile predominante care au fost implicate ca fiind cauze semnificative ale diareei infantile. Simptomul major este diareea, care poate fi uneori prelungită. Studiile prospective au arătat că un număr semnificativ de infecții care apar în timpul epidemiilor pot fi asimptomatice.

Infecții la pacienții imunocompromiși: Infecția cu adenovirus este o problemă deosebit de dificilă la pacienții cu HSCT și SOT, în special la cei cu factori de risc suplimentari care au ca rezultat afectarea funcției celulelor T. Boala cu adenovirus este, de asemenea, mai probabilă la populația pediatrică imunodeprimată și se corelează cu un risc mai mare de infecție primară și reactivare. Infecția diseminată poate implica practic orice sistem de organe, ducând la hepatită, pneumonie, cistită hemoragică sau colită semnificativă din punct de vedere clinic. Infecția la nivelul organului transplantat este deosebit de probabilă la primitorii de SOT.

Boala respiratorie: Pneumonia cu adenovirus se prezintă de obicei ca alte pneumonii virale cu infiltrate interstițiale. Tusea este în general neproductivă în absența unei suprainfecții bacteriene. S-a demonstrat histopatologic că pneumonia adenovirală la primitorul de transplant pulmonar duce la necroză bronhocentrică, hemoragie și infiltrație celulară. Mai multe tipuri de celule (pneumocite, macrofage și celule epiteliale bronșice) au demonstrat dovezi de infecție cu adenovirus cu incluziuni nucleare caracteristice (celule smudge). Colita cu adenovirus se poate prezenta la adulții imunodeprimați ca o gastroenterită inflamatorie cu descuamare epitelială și infecție a celulelor caliciale, cu incluziuni tipice în celulele împrăștiate.

Boala hepatică: Hepatita cu adenovirus are cel mai prost prognostic la beneficiarii de transplant hepatic, dar poate să apară și la pacienții cu HSCT. Deși este mai frecventă la pacienții pediatrici, hepatita adenovirală apare, de asemenea, la beneficiarii de transplant hepatic adulți și are un prognostic prost. În hepatita adenovirală a fost descris un tipar de necroză coagulativă. Lipsa unei inflamații semnificative poate fi mai caracteristică etiologiei adenovirale decât GVHD sau respingerea.

Cum ar trebui să identific organismul?

Eșantioanele de țesut de la organul afectat sunt, în general, de cea mai mare utilitate. Secrețiile respiratorii, tampoanele nazofaringiene sunt utile în diagnosticarea infecției respiratorii și faringiene. În conjunctivită pot fi examinate raclajele sau tampoanele conjunctivale. Detectarea virusului în fecale poate fi utilă pentru investigații epidemiologice, dar este adesea pozitivă timp de luni de zile după infecția acută din cauza excreției asimptomatice. La pacienții imunocompromiși, probele de biopsie pot fi foarte utile în documentarea cauzei hepatitei sau colitei, permițând identificarea virusului sau diagnosticarea modificărilor histopatologice în celulele infectate. Specimenele bronhoscopice pot fi examinate în cazurile de pneumonită la pacienții imunocompromiși. Determinarea cantitativă în serie a încărcăturii virale de adenovirus în sângele periferic prin PCR este extrem de utilă în monitorizarea pacienților cu risc ridicat de SOT și HSCT.

Adenovirusul poate fi detectat direct din probele respiratorii, oculare sau urinare prin fixarea celulelor, colorarea cu anticorpi și examinarea celulelor prin microscopie cu fluorescență. Deși rapidă, testarea directă a antigenului este, în general, mai puțin sensibilă (~60%) decât cultura. Microscopia electronică relevă rețele de virioni în celulele infectate cu adenovirus, dar nu este utilizată în afara mediului de cercetare.

Adenovirusul poate fi cultivat prin inoculare pe linii celulare umane sau xenogene crescute în laborator. Creșterea este de obicei optimă pe celule de origine umană. Creșterea unor serotipuri este cea mai bună pe celule HEK 293, care sunt transformate cu gene de adenovirus care pot asigura funcția de ajutor pentru virusul care infectează. Creșterea este confirmată prin colorarea pentru antigenii adenovirusului.

• Adenovirusul poate fi cultivat pe o varietate de linii celulare umane. Tehnica flaconului de coajă implică colorarea monostraturilor de celule infectate cu anticorpi specifici virusului la 48 de ore după infectare.

• Efectul citopatic (CPE) poate fi evident în 2 ore, dar poate dura săptămâni, în funcție de mărimea inoculului și de alți factori. Celulele infectate se umflă, se rotunjesc, se detașează de pe placă și, în cele din urmă, suferă liză.

• Serotiparea nu se efectuează în mod obișnuit, dar poate fi făcută pentru studii de cercetare. PCR și secvențierea pot fi, de asemenea, utilizate pentru a caracteriza și clasifica mai bine genotipurile de adenovirus.

• Ciclul de replicare are loc în 24-36 de ore in vitro, dar detectarea clinică prin cultură convențională poate dura zile sau săptămâni.

• În general, tehnicile de cultură sunt foarte sensibile și sunt în mod tradițional standardul de aur pentru detectarea adenovirusului. Cu toate acestea, culturile trebuie să fie menținute pentru perioade îndelungate pentru a obține o sensibilitate deplină.

PCR cantitativ este acum disponibil în comerț pentru a măsura încărcăturile de adenovirus în sânge. Astfel de teste pot fi efectuate și pe alte fluide corporale, dar standardizarea acestor teste este problematică, iar interpretarea rezultatelor poate fi complexă. Atât sensibilitatea, cât și specificitatea sunt ridicate atunci când sunt efectuate în laboratoare cu experiență. Tehnicile PCR sunt specifice pentru secvențele genomice reprezentate în primerii utilizați și, prin urmare, pot fi limitate în ceea ce privește gama de tulpini pe care sunt capabile să le detecteze.

Testul ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) este disponibil și este rapid, dar mai puțin sensibil decât cultura.

Cum provoacă boala acest organism?

Au fost descrise

Proteinele codificate de adenovirus care pot fi importante în evaziunea imunitară, protecția celulelor infectate împotriva apoptozei și prevenirea opririi celulelor gazdă

Au fost descriși factorii determinanți ai patogenezei preferențiale tisulare afișate de diferite tulpini (de ex. propensiunea Ad 40/41 de a provoca boli gastrointestinale) sunt necaracterizate și este puțin probabil să se bazeze pe tropismul celular specific, deoarece receptorii pentru adenovirus nu sunt cunoscuți ca fiind foarte specifici tipului de celulă.

Ce dovezi există pentru recomandări specifice de gestionare și tratament?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenoviridae: virusurile și replicarea lor”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (O revizuire cuprinzătoare a virologiei, epidemiologiei și patologiei infecțiilor cu adenovirusuri la pacienții imunocompetenți și imunocompromiși.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. „Cytotoxic T lymphocyte therapy with donor T cells prevents and treats adenovirus and Epstein-Barr virus infections after haploidentical and matched unrelated stem cell transplant”. Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (O descriere a unei noi terapii alternative alternative cu celule T citotoxice îndreptate în mod specific împotriva adenovirusului și a altor infecții virale la beneficiarii de transplant.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. „How I treat adenovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (O discuție cuprinzătoare a strategiilor de stratificare a riscului de infecție cu adenovirus și a algoritmilor terapeutici pentru pacienții HSCT cu risc ridicat.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenovirusuri”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (O revizuire cuprinzătoare a virologiei, epidemiologiei și patologiei infecțiilor cu adenovirus la pacienții imunocompetenți și imunocompromiși.)

.