McDonnell ganhou um Prémio Obie para Melhor Actriz em 1981 pelo seu trabalho na peça Still Life. Na Broadway, ela se apresentou em produções de Execução de Justiça, As Crônicas de Heidi e Verão e Fumo.
Após mais de 21 anos de trabalho em teatro e televisão, McDonnell fez sua estréia no cinema em 1990 como Stands with a Fist, filha de colonos americanos criada pelos índios Sioux em Danças com Lobos, de Kevin Costner. Retratando a filha adotiva do personagem Kicking Bird de Graham Greene, McDonnell, então com 37 anos, era apenas 10 meses mais nova que Greene e menos de dois anos mais nova que Tantoo Cardinal, que interpretou Black Shawl, sua mãe adotiva. Ela foi indicada para o Oscar de Melhor Atriz Coadjuvante para o papel.
McDonnell’s role in Passion Fish (1992) trouxe-lhe outra indicação para o Oscar, desta vez para Melhor Atriz em Papel de Líder. Seus outros filmes notáveis incluem Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Dia da Independência (1996), e Donnie Darko (2001). McDonnell também estrelou com Patrick Swayze no filme de 1988, Tiger Warsaw. Em 1997, ela interpretou o juiz no filme 12 Angry Men.
Na televisão, McDonnell teve seu primeiro papel regular em 1980 na novela As the World Turns. Ela estrelou em 1984 a comédia médica de curta duração E/R. Coincidentemente, ela estrelou em 2001 na série médica da NBC com o mesmo nome, ER. Ela foi indicada para um prêmio Emmy por seu papel no programa como Eleanor Carter. Ela interpretou a Dra. Virginia Dixon, uma cirurgiã com síndrome de Asperger por três episódios de Grey’s Anatomy em 2008 e 2009.
Em 2003, McDonnell estrelou na minissérie Battlestar Galactica como Laura Roslin. A minissérie levou à série semanal, com McDonnell a reprisar seu papel de Laura Roslin. A série terminou em março de 2009. McDonnell recebeu reconhecimento mundial pelo seu desempenho no programa, parte do qual foi mostrado quando ela foi convidada para as Nações Unidas para uma retrospectiva e discussão com Edward James Olmos (Almirante Adama).
McDonnell participou de uma sessão especial intitulada Battlestar Galactica no Festival Mundial de Ciências de 2009. A sessão também incluiu Michael Hogan, assim como os cientistas Nick Bostrom e Kevin Warwick. Em 2011, ela apareceu no papel de Kate Roberts, a mãe da personagem de Emma Roberts em Scream 4.
De 2009 a 2012, McDonnell teve um papel recorrente em The Closer como Capt. Sharon Raydor, uma capitã de polícia na Divisão de Investigação de Forças, que muitas vezes se destaca com o Globo de Ouro e a personagem vencedora do prêmio Emmy de Kyra Sedgwick. McDonnell recebeu uma nomeação do Emmy para Atriz Convidada de Destaque em uma Série Dramática em 2011 pelo papel.
Após The Closer ter encerrado sua última temporada 2012, a personagem de McDonnell continuou como líder no spin-off, Crimes Graves, que estreou em 13 de agosto de 2012 e finalmente terminou em janeiro de 2018 com a morte de sua personagem Sharon Raydor.