Invasive Carcinoma

Invasive Carcinoma of No Special Type (IC-NST)

Synonyms-invasive ductal carcinoma (IDC); ductal; IDC não especificado de outra forma (NOS).

IC-NST é diagnosticado com base na exclusão dos tipos especiais de cancro da mama; as características indicativas de um tipo especial podem compreender apenas até 50% da lesão. Não existem características de inclusão definidas do grupo.

Burden: Um diagnóstico de IC-NST contabiliza a maior proporção de cânceres de mama, pois inclui todos os casos que não se encaixam nas chamadas categorias de “tipo especial”; relatórios colocam esta proporção de 40% a 75%. A taxa de sobrevivência de 5 anos após um diagnóstico de IC-NST está entre 70% e 90%.

Factores de risco: Há muitos factores que contribuem para o risco de desenvolver cancro da mama, incluindo o risco genético, o ambiente e o estilo de vida. Antes de mais nada, o aumento da idade e do sexo feminino confere risco, assim como uma história prévia de doença invasiva ou benigna. O risco genético é particularmente importante para o câncer de mama, com neoplasias decorrentes de mutações hereditárias em genes de alta penetração, como BRCA1 e BRCA2. Foi realizado um grande número de estudos de associação genómica (GWAS) para identificar loci genéticos associados ao risco de cancro da mama, que até à data totalizam mais de 100 loci diferentes, incluindo para subtipos específicos de cancro da mama. Os diferentes riscos proporcionados pelo status genético em vários loci foram recentemente combinados em um escore de risco poligênico para portadores de mutação BRCA1/2, o que poderia melhorar os atuais algoritmos de previsão de risco e informar melhor o atual gerenciamento do risco de câncer. Pensa-se que a radiação e a exposição química contribuem para um pequeno aumento do risco de câncer de mama, enquanto que cada vez mais, fatores como o consumo de álcool, a alta adiposidade e a redução dos níveis de atividade física estão impactando negativamente os níveis de risco. A história reprodutiva mostra uma forte associação com o risco de câncer de mama; mulheres com menarca de início precoce, que são nulas ou têm uma idade tardia do primeiro parto, ou início tardio da menopausa, são diagnosticadas com maior frequência com câncer de mama. Os efeitos protectores são específicos do estado do receptor hormonal; a idade precoce do primeiro parto completo é apenas protectora contra o cancro da mama positivo de ER (receptor de estrogénio). A lactação já foi considerada como tendo um forte efeito protector sobre o risco, no entanto este efeito não é tão simples como inicialmente considerado, e a longo prazo, a amamentação cumulativa pode ser mais importante. A paridade e a lactação alteram o perfil hormonal endógeno, e a cessação da menstruação (incluindo até certo grau durante a lactação) minimiza a exposição dos tecidos a níveis mais elevados de estrogénio. De facto, classes de esteróides como andrógenos, estrogénios e progestagénios desempenham um papel importante no desenvolvimento do cancro da mama. Para além dos efeitos das hormonas endógenas, as hormonas exógenas também alteram o risco de cancro da mama para as mulheres. Os contraceptivos orais e os dispositivos intra-uterinos liberadores de hormônios têm demonstrado de forma variável alterar o risco de câncer de mama para a mulher. A mudança de formulações de contraceptivos orais provavelmente melhorou o status de risco, como para terapias de reposição hormonal pós-menopausa, porém variáveis adicionais como a duração da terapia também influenciam o risco. Mudanças recentes nas formulações ainda não foram avaliadas de forma prospectiva.

Patologia: O diagnóstico de um IC-NST é baseado na exclusão de todos os “tipos especiais”; IC-NST representa uma coleção de todos os cancros mamários não “especiais”. Para tal, não existem critérios de inclusão adicionais, e o termo IC-NST pode incluir tumores de todos os tipos de margens (infiltrativos, empurrões) e arquitecturas (cordas, trabéculas, aglomerados, crescimento sólido). A nível celular, a variabilidade continua, com núcleos uniformes ou pleomórficos; com ou sem núcleos proeminentes; possivelmente citoplasma abundante. As mitoses podem ser extensas, ou pouco frequentes.

Patologia molecular e genética: Devido ao diagnóstico por exclusão, não existem características de patologia molecular definidoras; de facto, o IC-NST engloba a gama de características moleculares. Estudos de perfil de expressão gênica mostraram que os perfis tumorais do IC-NST podem ser estratificados em diferentes subtipos intrínsecos, tais como basal, HER2 e luminal (A e B), uma abordagem que foi desenvolvida em um teste de prognóstico usando o painel nanoString (ProSigna®). Um estudo de referência do International Cancer Genome Consortium, sequenciou todos os genomas de 560 cancros da mama e identificou 93 genes somáticos condutores de cancro da mama. Juntamente com o trabalho pioneiro do The Cancer Genome Atlas Consortium, é claro que os genes controladores mais frequentemente alterados no cancro da mama incluem: TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN, e ERBB2. Essas mutações servem para ativar a via de sinalização PI3 kinase/AKT, e para reprimir as vias JUN/MAPK; vias críticas no desenvolvimento do câncer de mama. O panorama das assinaturas mutacionais também foi definido, identificando 12 assinaturas de substituição de base e 6 de rearranjo, destacando a importância dos processos de reparação de danos no DNA e das assinaturas mutacionais BRCA1 e BRCA2, entre outras, no câncer de mama.

Microambiente incluindo resposta imune: O microambiente do tumor de mama compreende matriz extracelular, fatores solúveis (citocinas, hormônios) e uma variedade de tipos celulares, incluindo fibroblastos, células endoteliais e células imunes. IC-NST pode se apresentar com o espectro de infiltrados imunológicos (de escassas a rápidas).

Biomarcadores prognósticos e preditivos: Os biomarcadores de prognóstico mais conhecidos no câncer de mama são ER (receptor de estrogênio), PR (receptor de progesterona), e HER2 (receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2). A expressão destes marcadores é avaliada por imunohistoquímica e hibridização in situ, e faz parte do padrão ouro da patologia diagnóstica da mama e, de facto, dos parâmetros clínicos para o seu tratamento. A expressão positiva destes biomarcadores está correlacionada com um bom prognóstico para o paciente. Os pacientes classificados como triplamente negativos para os três marcadores, tendem a ter um prognóstico ruim. As ER e HER2 também foram classificadas como biomarcadores preditivos, com expressão positiva das ER indicando o uso de terapias anti-estrogênio, como moduladores seletivos dos receptores de estrogênio (por exemplo, tamoxifen), degradadores seletivos dos receptores de estrogênio (por exemplo, fulvestrant) e inibidores de aromatase (por exemplo, anastrazole). Desde que o tumor tenha uma amplificação significativa da dose genética no locus ERBB2 (HER2), pode ser prescrito Herceptina ou outro fármaco que vise o HER2. Estão em andamento testes para investigar a eficácia de pequenos inibidores moleculares da tirosina quinase ou anticorpos monoclonais visando a EGFR mutante, especialmente em câncer de mama triplo negativo.

O Índice Prognóstico Nottingham também é amplamente implementado, e é um algoritmo baseado na avaliação do tamanho do tumor, número de nós positivos e o grau do tumor. A pontuação gerada correlaciona-se com as taxas de sobrevida de 5 anos. Estudos significativos de perfil de expressão gênica publicados há mais de 15 anos definiram subtipos intrínsecos de câncer de mama de luminal A, luminal B, HER2-enriquecido e basal, em grande parte com base na proliferação e vias relacionadas a hormônios. O perfil de expressão do mRNA com base na matriz determinou um painel de 50 genes (PAM50) para refinar essa estratificação, mas os substitutos imunohistoquímicos também são relativamente amplamente utilizados, e foram adotados pelo consenso de especialistas de St Gallen. Os quatro subtipos intrínsecos são prognósticos e, juntamente com o tamanho do tumor e o estado dos gânglios linfáticos, são os principais fatores que predizem o resultado para as pacientes com câncer de mama. Há uma série de assinaturas de diagnóstico molecular disponíveis na clínica e são capazes de prever de forma variável o provável benefício da quimioterapia, ou de forma mais crítica, se a retenção da quimioterapia adjuvante teria impacto no resultado do paciente. Os testes incluem MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® e MapQuant Dx™, e têm uma gama de critérios de inclusão dependentes de características patológicas como o estado das urgências, a positividade dos gânglios linfáticos e o estágio inicial do tumor.