Hepatotoxicidade

Como posso ter certeza que o paciente tem lesão hepática induzida por drogas?

Descrição do problema

Hepatotoxicidade, termo usado para descrever lesão hepática com possível disfunção hepática, é um termo amplo. No contexto deste capítulo, vamos focar a hepatotoxicidade não induzida por fármacos ou lesão hepática induzida por drogas idiossincráticas (DILI). Embora relativamente raro em relação a várias doenças hepáticas crônicas, como hepatite viral, doença hepática gorda alcoólica e não alcoólica, e doenças hepáticas metabólicas, como hemocromatose, o DILI é importante de reconhecer. Pensa-se que o DILI ocorre na faixa de 1 em 10.000 a 1 em 100.000 casos, mas a subnotificação e a falta de critérios diagnósticos claros e de acompanhamento adequado limitam a precisão da verdadeira prevalência do DILI. É importante reconhecer o DILI precocemente porque a identificação do problema e a interrupção do medicamento é fundamental para a resolução da lesão hepática. De fato, os dados sugerem que uma vez que a icterícia aparece, a mortalidade se aproxima de 10%.

Uma lista tabular ou gráfica de características e sinais e sintomas

Quais são as características clínicas que apresentam a lesão hepática induzida pelo fármaco?

DILI pode ocorrer em qualquer idade, mas a maioria dos casos relatados ocorre entre as idades de 18 a 65 anos. Tipicamente, uma única droga está implicada (>70%). Suplementos herbais ou dietéticos estão se tornando cada vez mais comuns como causa do DILI, representando 9% de todos os casos.

Apresentações clínicas variam consideravelmente de elevações assintomáticas em enzimas hepáticas a profundamente ictérico com insuficiência hepática aguda. Como mencionado anteriormente, a icterícia está associada a um risco de 10% de mortalidade. As elevações das enzimas hepáticas podem ser categorizadas em três padrões diferentes:

1. Hepatocelular: 57-58%

2. Mista hepatocelular/colestática: 20-22%

3. Colestática: 20-23%

Mais de 1100 compostos ingeridos por humanos foram ligados ao DILI. Os medicamentos mais comuns que foram implicados no DILI incluem:

• Antimicrobianos: 45%

Em dois grandes estudos clínicos prospectivos, augmentin (amoxicilin-clavulanato), nitrofurantoína, isoniazida e TMP/SMZ foram os mais comuns.

• Agentes do sistema nervoso central: 15%

• Agentes imunomoduladores: 5%

• Analgésicos/NSAIDS: 5%

• Agentes anti-hipertensivos: 5%

• Antineoplásicos: 5%

• Agentes lipídicos: Hydroxycut, green tea, e black cohosh foram todos associados com casos relatados de DILI.

O período de tempo desde a ingestão do medicamento até o início dos sintomas, o período de latência, é bastante variável mas geralmente é de 1 semana a 3 meses.

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Aumento a um terço dos pacientes pode apresentar sintomas imunoalérgicos consistindo de febre, erupção cutânea, e eosinofilia e isto tipicamente ocorre nas primeiras semanas de exposição ao medicamento.

Exposição a mais de 50 mg/dia de um determinado agente aumenta o risco de desenvolvimento de DILI. Dois estudos demonstraram que 77 a 80% de todos os casos de DILI ocorreram em pacientes tomando mais de 50 mg/dia do medicamento. Além disso, parece que drogas com metabolismo hepático superior a 50% estão associadas a um risco aumentado de DILI.

Up para 10% dos pacientes com lesão hepática induzida por drogas atenderão aos critérios diagnósticos de insuficiência hepática aguda com coagulopatia concomitante e estado mental alterado.Nos pacientes que evoluem para insuficiência hepática aguda, o prognóstico é pobre, com mortalidade acima de 40% e necessidade de transplante hepático em 40%.

Como posso confirmar o diagnóstico?

Não há “padrão ouro” para o diagnóstico de DILI. Ele requer um alto índice de suspeita e é baseado em um histórico clínico muito bom, no qual são feitas perguntas detalhadas sobre a ingestão de drogas e excluídas outras etiologias bem definidas de lesão hepática. Deve-se ter o cuidado de avaliar uma associação temporal entre a ingestão de um medicamento e o início dos sintomas. Também é muito útil olhar para trás e ver se é possível obter um conjunto prévio de enzimas hepáticas de base. O intervalo típico entre a exposição ao início da hepatotoxicidade é de 1 semana a 3 meses, em geral. Algumas notáveis exceções estão descritas acima.

O Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) é um algoritmo que foi proposto para ajudar a definir a causalidade de uma droga. É bastante complicado e a confiabilidade deste algoritmo tem sido questionada. Portanto, RUCAM, embora utilizado em pesquisas, normalmente não é utilizado na prática clínica.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) é um recurso online gratuito apoiado pela Biblioteca Nacional de Medicina e pelo Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais para fornecer informações detalhadas sobre mais de 600 medicamentos (incluindo medicamentos prescritos e não prescritos, remédios fitoterápicos e suplementos dietéticos) e suas hepatotoxicidades relatadas.

Como parte da avaliação para lesão hepática induzida por drogas, a razão R é calculada com a fórmula:(ALT value/ALT ULN) / (Alk P value/Alk P normal).Este valor é sugestivo do padrão de apresentação hepática onde um valor >5 é definido como hepatocelular, <2 é definido como colestático, e aqueles intermediários são considerados um padrão misto.

Que outras doenças, condições ou complicações devo procurar em pacientes com lesão induzida por drogas?

Quais são os fatores de risco para o paciente com lesão hepática induzida por drogas?

Fator de risco maior

As crianças e os idosos parecem estar em risco aumentado para drogas específicas. As crianças estão em risco aumentado de DILI com ácido valpróico e, ao tomar aspirina, síndrome de Reye. Os idosos frequentemente tomam múltiplos medicamentos e isto pode estar associado a um risco aumentado para o DILI. O padrão de lesão hepática também pode ser diferente, pois os dados sugerem que pacientes mais idosos têm maior probabilidade de apresentar um padrão colestático ou misto às suas elevações enzimáticas hepáticas.

Se o sexo feminino é um fator de risco em e por si só é controverso. Embora estudos anteriores sugerissem que as mulheres estavam em maior risco, vários estudos mais recentes sugerem que não há diferença de gênero em relação à ocorrência do DILI. Entretanto, dados sugerem que as mulheres mais jovens têm maior probabilidade de apresentar um padrão hepatocelular para as elevações da enzima hepática e que as mulheres têm maior probabilidade de progredir para insuficiência hepática aguda.

Patientes com hepatite crônica B ou C subjacente podem estar em maior risco para o DILI, especialmente com a ingestão de alguns medicamentos, como os agentes antituberculose. A coinfecção com hepatite B ou C no contexto do VIH pode predispor os doentes ao DILI. Em contrapartida, os doentes com doença hepática gorda não alcoólica (NAFLD) não parecem correr um risco acrescido de DILI, incluindo as estatinas.

Diabetes também parece colocar os doentes em risco acrescido de DILI. Dados da Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) mostram que pacientes diabéticos têm um risco 2 vezes maior de DILI.

Associações genéticas

Potenciais fatores de risco genético parecem existir para alguns pacientes que apresentam DILI idiopático. A variabilidade genética do sistema do antígeno leucocitário humano (HLA) foi recentemente reconhecida como o fator de risco mais importante para o DILI. Estudos de associação genomewide (GWAS) mostraram que o genótipo HLA-B*5701 (rs2395029) no DILI associado à flucloxacilina está associado a um odds ratio de 80,6 (95% CI:22,8-284,9) para o DILI. Em um nível clínico, apesar desta alta razão de chances, dada a raridade da flucloxacilina com DILI, isto se traduz em um risco absoluto de 1 em 500-1000 de desenvolver DILI se esta mutação for identificada.

Outros GWAS encontraram uma variante HLA associada a ximelagatran. Estes dois estudos prepararam o caminho para futuros estudos farmacogenéticos.

Qual a terapia correta para o paciente com lesão hepática induzida por drogas?

Gerenciamento de pacientes com suspeita de DILI

Excluir outras etiologias para elevações de enzimas hepáticas. Se o paciente estiver apresentando um padrão hepatocelular para as elevações da enzima hepática, então obtenha serologias virais para a hepatite A, B e C e, em alguns casos, a medida da carga viral diretamente é defendida.

Dados recentes sugerem que a hepatite E também pode ser a culpada, e também deve ser considerada a realização de testes para esta infecção viral. Deve-se pensar também na hepatite auto-imune, pois ela pode imitar o DILI.

Se apresentar um padrão misto ou colestático, então a imagem hepática também deve ser considerada. É rotina começar com uma ultrassonografia abdominal, mas em alguns casos, a obtenção de uma RM com boa visão do sistema biliar é garantida.

Após a obtenção de um histórico completo de drogas e a identificação de um agente suspeito, este deve ser imediatamente descontinuado.

Nem sempre é necessária a realização de uma biópsia hepática, no entanto, deve-se considerar se a hepatite auto-imune permanece no diferencial após o trabalho.Outros casos em que se deve considerar a biopsia hepática incluem pacientes que interrompem a biopsia hepática mas continuam a ter aumento nos testes bioquímicos hepáticos ou piora da função hepática, incapacidade de ALT ou PA de diminuir em 50% ou mais após 1-2 meses, ou anomalias persistentes nos testes bioquímicos hepáticos após 6 meses.

Após a interrupção do agente ofensivo e o diagnóstico ter sido feito, um bom cuidado de suporte é crítico. Além disso, deve-se considerar o uso de N-acetilcisteína intravenosa (NAC). Dados de um recente estudo duplo-cego mostraram que uma infusão de 72 horas de NAC melhorou a sobrevivência sem transplantação, embora a sobrevivência global às 3 semanas não tenha sido melhorada. Os pacientes que mais se beneficiaram da infusão de CNA foram aqueles que se apresentaram precocemente no curso da doença com coma de grau I a II. O uso de esteróides ou ácido ursodeoxicólico não pode ser defendido, dada a escassez de dados clínicos positivos que sustentem o seu uso.

Qual a terapia inicial mais eficaz?

Parar o agente ofensor.

Lista de opções terapêuticas iniciais habituais, incluindo orientações de uso, juntamente com o resultado esperado da terapia.

N/A

Listagem de um subconjunto de terapias de segunda linha, incluindo orientações para escolher e usar estas terapias de salvamento

N/A

Listagem destas, incluindo quaisquer orientações para monitorar os efeitos colaterais.

N/A

Como devo monitorar o paciente com lesão hepática induzida por drogas?

Preocupações a longo prazo

A maioria dos pacientes que experimentam DILI terão uma recuperação completa. Entretanto, a doença hepática crônica pode se desenvolver em 6% a 14% dos pacientes com DILI. Em um estudo prospectivo recente, 6 meses após o desenvolvimento do DILI, as enzimas hepáticas permaneceram elevadas em 14% dos casos. Isto não parece se traduzir em resultados clínicos desfavoráveis, embora, como um estudo de acompanhamento de 10 anos da Suécia demonstrou, o desenvolvimento de doença hepática clínica significativa tenha sido inferior a 4%.

Alguns medicamentos têm sido ligados ao desenvolvimento de DILI e doença hepática auto-imune. Isto é tipicamente caracterizado pela ocorrência de autoanticorpos de alto teor. Medicamentos ligados a este desenvolvimento incluem:

1. Hidralazina

2. Diclofenaco

3. Nitrofurantoína

4. Minociclina

Progressão à insuficiência hepática aguda

Insuficiência hepática aguda (LPA) devido ao DILI idiossincrático deve ser diferenciada da LPA induzida por acetaminofen, na medida em que os pacientes que apresentam DILI idiossincrático apresentam apenas pequenas elevações nas aminotransferases séricas. Quase todas as outras formas de ALF, incluindo as induzidas por acetaminofeno, apresentarão elevações significativamente maiores nas aminotransferases séricas.

Foi estimado que cerca de um quarto dos pacientes com DILI ALF idiossincrático apresentará a reação imunoalérgica caracterizada precocemente por erupção cutânea, febre, eosinofilia, ou positividade de autoanticorpos. Um grande registro clínico americano, multicêntrico e prospectivo de ALF mostrou recentemente que 11% dos casos relatados de ALF eram devidos ao DILI idiossincrático. A classe de antimicrobianos (46%) foi a mais provável culpada pelo DILI ALF, com isoniazida, nitrofurantoína e TMP-SMZ sendo os 3 mais comuns. Setenta por cento dos casos foram do sexo feminino. A sobrevida livre de transplantação foi de 27% e foi prevista com base no grau de disfunção hepática, tipicamente avaliada pelo nível de coma, elevação da bilirrubina e coagulopatia.

Hepatotoxicidade induzida pela estatina

As estatinas são uma das medicações mais frequentemente prescritas no mundo e os ensaios clínicos mostraram que são muito seguras, com menos de 3% dos pacientes desenvolvendo elevações nas aminotransferases séricas a mais de 3 vezes o limite superior do normal. Até hoje, um total de 113 casos de DILI atribuíveis a estatinas foram descritos na literatura. Utilizando a Rede DILI dos Estados Unidos e o Registro Espanhol, parece que as estatinas representam cerca de 3% de todos os casos relatados de DILI.

Embora a maioria dos pacientes tenha se recuperado de sua doença, alguns casos progridem para ALF e morte ou necessidade de transplante hepático. Na maior série relatada até hoje em 73 casos de DILI relacionados com estatinas da Suécia, houve 2 mortes e 1 transplante de fígado. Além disso, os dados do Grupo de Estudo da ALF demonstram que as estatinas foram implicadas como causa da ALF em 6 casos (4,5%). Provavelmente como resultado do seu uso mais frequente, atorvastatina e sinvastatina têm sido implicadas como as estatinas mais comuns associadas ao DILI. Curiosamente, a atorvastatina está associada à lesão hepática colestática e a sinvastatina mais à lesão hepatocelular.

Hepatotoxicidade induzida por acetaminofen (dose-dependent)

Hepatotoxicidade induzida por acetaminofen (dose-dependent) deve ser suspeitada quando um paciente apresenta milhares de aminotransferases séricas com apenas leves elevações na bilirrubina sérica. Lesão hepática tipicamente se torna aparente 12 a 72 horas após a ingestão e sem tratamento, a insuficiência hepática segue em 72 a 96 horas. Dentro dos Estados Unidos, de acordo com o grupo de estudo ALF, a acetaminofena foi responsável por 50% de todos os casos de ALF.

As pacientes com encefalopatia e/ou insuficiência renal correm maior risco de morte e estes pacientes requerem cuidados intensivos e encaminhamento imediato a uma unidade de transplante hepático.

O tratamento de pacientes com overdose de acetaminofen envolve dois objetivos distintos:

Primeiro. Remover todos os fragmentos de comprimidos restantes para reduzir ainda mais a absorção do fármaco. Isto é realizado por lavagem gástrica, indução de emese com xarope ipecac e administração de carvão ativado. Isto deve ser instituído nas primeiras 12 a 24 horas para otimizar a eficácia.

Segundo. Deve ser considerada a terapia com NAC. O nomograma de Rumack pode ser uma ferramenta útil para decidir se um paciente deve ser tratado com CNA. Este nomograma foi projetado para avaliar a probabilidade de o paciente desenvolver hepatotoxicidade a partir de overdose de acetaminofen. Se for tomada a decisão de iniciar a terapia, deve ser tentada a terapia oral se o paciente puder tolerar p.o. A dose inicial de carga é de 140 mg/kg e depois 70 mg/kg a cada 4 horas, por um total de 72 horas ou a INR é inferior a 1,5. Alternativamente, se o paciente não puder tolerar o p.o., o paciente pode ser administrado CNA intravenoso como uma infusão contínua seguindo os mesmos parâmetros.

Qual é a evidência?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. “ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury”. Am J Gastroenterol… vol. 109. 2014. pp. 950-966. (Diretrizes clínicas recentemente publicadas pelo ACG sobre o diagnóstico e manejo do DILI)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. “Causas, características clínicas e resultados de um estudo prospectivo de lesão hepática induzida por drogas nos Estados Unidos”. Gastroenterologia. vol. 135. 2008. pp. 1924-1934. (Este estudo da Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) patrocinado pela NIH relata a análise prospectiva de 300 pacientes nos Estados Unidos que foram diagnosticados com DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. “Lesão hepática induzida por drogas: análise de 461 incidências submetidas ao Registro Espanhol durante um período de 10 anos”. Gastroenterologia. vol. 129. 2005. pp. 512-521. (Este trabalho é outra grande análise prospectiva de mais de 400 casos de DILI.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. “Hepatotoxicidade associada a estatinas: relatos de lesão hepática idiossincrática pós-comercialização”. J Hepatol. 2011. (Os autores resumem uma coleção de 12 anos de eventos adversos relacionados ao uso de estatinas na Suécia. Eles descobriram que as estatinas estavam associadas ao DILI a uma taxa de 1,2/100.000 usuários. Um terço dos pacientes tinha icterícia e 3/73 (4%) ou morreram de insuficiência hepática aguda ou tiveram um transplante hepático. Atorvastatina foi a estatina mais comumente relatada (41% dos casos), e foi mais comumente associada a um padrão colestático ou misto de elevação da enzima hepática.)

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relação entre dose diária de medicamentos orais e lesão hepática induzida por drogas idiossincráticas: busca de sinais”. Hepatologia. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Este estudo descobriu que a maioria do DILI ocorre em doses superiores a 50 mg/dia.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. “Medicações orais com metabolismo hepático significativo com maior risco de eventos adversos hepáticos”. Hepatologia. vol. 51. 2010. pp. 615-620. (Este estudo mostrou que as medicações orais com metabolismo hepático superior a 50% estavam em maior risco para DILI.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. “Insuficiência hepática aguda induzida por drogas: resultados de um estudo prospectivo multicêntrico dos Estados Unidos”. Hepatologia. vol. 52. 2010. pp. 2065-2076. (Este registro prospectivo americano de casos de insuficiência hepática aguda mostra que 11% de todos os casos são devidos ao DILI idiossincrático, sendo o maior número de casos atribuível a antimicrobianos.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Caracterização fenotípica da lesão hepática induzida por drogas idiossincráticas: a influência da idade e do sexo”. Hepatologia. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Os autores utilizaram dados do registro prospectivo espanhol para mostrar que as elevações das enzimas colestáticas estavam associadas à idade avançada e predomínio masculino, enquanto a idade mais jovem e o sexo feminino estavam associados a elevações mais hepatocelulares das enzimas.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. “Confiabilidade da Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatologia. vol. 48. 2008. pp. 1175-1183. (Este estudo destaca os problemas de confiabilidade do RUCAM para estabelecer um diagnóstico de DILI.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. “The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced drug-induced injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. pp. 511-517. (Os autores mostram que com 10 anos de seguimento após a experiênciaDILI, menos de 4% dos pacientes desenvolveram doença hepática clinicamente significativa.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenosa N-acetilcisteína melhora a sobrevida livre de transplantação em estágio inicial de insuficiência hepática aguda não-acetilaminofena”. Gastroenterologia. vol. 137. 2009. pp. 856-864. (Este estudo foi um estudo prospectivo duplo-cego que avaliou a eficácia da N-acetilcisteína no tratamento da insuficiência hepática aguda não-acetilcisteína. Os resultados demonstram que a CNA melhora a sobrevida sem transplantação em certos pacientes.)