Choroba Werdniga-Hoffmanna

Synonimy: rdzeniowy zanik mięśni typ 1, niemowlęcy rdzeniowy zanik mięśni

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) jest dziedziczoną autosomalnie recesywnie chorobą nerwowo-mięśniową charakteryzującą się degeneracją neuronów ruchowych alfa w rdzeniu kręgowym, skutkującą postępującym osłabieniem i porażeniem mięśni proksymalnych.

Choroba Werdniga-Hoffmanna jest formą SMA i jest inaczej nazywana SMA typu 1 (SMA1). Występuje u niemowląt. Jest to schorzenie dziedziczone autosomalnie recesywnie, charakteryzujące się degeneracją komórek rogów przednich, prowadzącą do głębokiego symetrycznego osłabienia i utraty siły mięśniowej.

Choroba Werdniga-Hoffmanna opisuje podgrupę SMA i jest wyróżniana na podstawie:

• wieku wystąpienia (przed 6 miesiącem życia).
• Skutki (śmierć z powodu niewydolności oddechowej, zwykle w wieku 2 lat).

Pacjenci z innymi postaciami SMA – SMA typu 2 (zespół Dubowitza – SMA2) i SMA typu 3 (choroba Wohlfarta-Kugelberga-Welandera – SMA3) – mają późniejszy początek objawów i wolniejszą progresję osłabienia mięśni i objawów oddechowych.

Epidemiologia

Oszacowana częstość występowania SMA wynosi 1 na 6 000 do 1 na 10 000 żywych urodzeń, a częstość nosicielstwa 1/40-1/60. Choroba Werdniga-Hoffmanna (SMA1) jest najcięższym i najczęstszym typem SMA i stanowi około 50% pacjentów, u których zdiagnozowano SMA.

Etiologia

Brak genu przetrwałego neuronu ruchowego 1 (SMN1) występuje u 93% wszystkich pacjentów z SMA, a w 50% przypadków brak jest również obu homologów sąsiedniego genu – białka hamującego apoptozę neuronów (NAIP).

Prezentacja

Klasycznie, u niemowląt z SMA1 objawy kliniczne pojawiają się przed 6 miesiącem życia i nigdy nie uzyskują one zdolności siedzenia bez podparcia.

Wszystkie dzieci z SMA1 wykazują połączenie ciężkiej hipotonii i osłabienia, z oszczędzeniem mięśni twarzy, niezmiennie związane z typowym wzorcem oddechowym. Osłabienie jest zazwyczaj symetryczne i bardziej proksymalne niż dystalne, przy czym kończyny dolne są zazwyczaj słabsze niż górne. Głębokie odruchy ścięgniste są nieobecne lub zmniejszone, ale wrażliwość jest zachowana.

W najcięższych postaciach zmniejszone ruchy wewnątrzmaciczne sugerują prenatalny początek choroby i prezentują się z ciężkim osłabieniem i przykurczami stawów przy urodzeniu (zostało to oznaczone jako SMN0).

Niektóre z tych dzieci mogą również wykazywać wrodzone złamania kości i wyjątkowo cienkie żebra. Oszczędzona przepona, w połączeniu z osłabionymi mięśniami międzyżebrowymi, powoduje paradoksalne oddychanie.

Zaangażowanie neuronów ruchowych bulbaru często daje fascykulację języka, słabe ssanie i narastające z czasem trudności w połykaniu i karmieniu. Aspiracyjne zapalenie płuc jest ważną przyczyną zachorowalności i śmiertelności.

Istnieją pewne dowody na to, że niektóre przypadki z ciężką postacią SMA1 (generalnie nosicielstwo jednej kopii SMN2) mogą mieć wady serca, głównie ubytki w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej oraz możliwe zaangażowanie układu autonomicznego, który może być odpowiedzialny za arytmię i nagłą śmierć.

W obrębie SMA1 można wyodrębnić co najmniej trzy podgrupy kliniczne w zależności od nasilenia objawów klinicznych:

1. Szerokie osłabienie od urodzenia/okresu noworodkowego – kontrola głowy nigdy nie jest osiągnięta.
2. Początek osłabienia po okresie noworodkowym, ale zazwyczaj w ciągu dwóch miesięcy – kontrola głowy nigdy nie jest osiągnięta.
3. Początek osłabienia po okresie noworodkowym, ale kontrola głowy jest osiągnięta. Niektóre z tych dzieci mogą być w stanie siedzieć z podparciem.

Diagnoza różnicowa

Obejmuje:

• Stwardnienie zanikowe boczne.
• Wrodzona dystrofia miotoniczna.
• Wrodzone miopatie.
• Wrodzona i noworodkowa miastenia gravis.
• Zaburzenia metaboliczne.
• Artrogryposis multiplex congenita.

Badania

Mogą one obejmować:

• Stężenie kinazy kreatynowej w surowicy – zwykle jest prawidłowe, ale może być podwyższone.
• Badania genetyczne.
• Elektromiogram (EMG) – może być trudny do interpretacji u małych niemowląt – może wykazywać cechy odnerwienia i reinerwacji z prawidłową szybkością przewodzenia.
• Biopsja mięśnia.

Opóźnienie diagnostyczne jest powszechne u dzieci z rdzeniowym zanikiem mięśni.

Uniwersalne prenatalne badania przesiewowe w kierunku SMA nie są opłacalne. Jednakże, badanie SMA może być opłacalną strategią dla populacji o wysokim ryzyku, takich jak te z wywiadem rodzinnym.

Postępowanie

Nie jest jeszcze dostępna żadna specyficzna terapia w leczeniu choroby Werdniga-Hoffmanna. Leczenie nie ma charakteru modyfikującego chorobę. Dotknięte dzieci powinny być pod opieką wielodyscyplinarnego zespołu z doświadczeniem w leczeniu SMA1.

Nielekowe

• Wsparcie dla rodziny przez całe życie dziecka i później. Pomocny może być kontakt z innymi rodzinami dotkniętymi chorobą. Hospicja dziecięce mogą zaoferować przyjaźń i wytchnienie dla dotkniętych rodzin.
• Dziecko może korzystać z fizjoterapii i wsparcia oddechowego w celu złagodzenia objawów. To, jak agresywne powinno być postępowanie oddechowe, jest kontrowersyjne: opinie i praktyka różnią się w zależności od tego, czy nie oferuje się żadnego wsparcia oddechowego, czy też stosuje się tracheostomię i długoterminową wentylację inwazyjną. Inni zajmują stanowisko pośrednie, sugerując takie środki, jak stosowanie nieinwazyjnej wentylacji. Dylemat etyczny związany z podjęciem decyzji, co leży w najlepszym interesie dziecka, rodziny i społeczeństwa, jest ogromny. Rodziny muszą być zaangażowane w te decyzje i należy im pomóc zrozumieć długoterminowe implikacje wentylacji.
• Tylko funkcje motoryczne są zaburzone u tych dzieci. Odczuwanie i intelekt są w normie, więc zachęcanie do kontaktu fizycznego i interakcji jest ważne dla dobrego samopoczucia dziecka i rodziców.

Lekarstwo

Choroba Werdniga-Hoffmanna jest chorobą sierocą. Jednakże, genetyka molekularna oferuje potencjalne cele dla terapii lekowej i nadzieję na terapię genową. Obecnie tworzona jest sieć badań klinicznych.

Powikłania

• Postępująca kifoskolioza.
• Nieudany rozwój.
• Dysphagia i trudności w karmieniu.
• Zaparcia.
• Przykurcze stawów.
• Duża częstość złamań patologicznych i hiperkalcemia.
• Zapalenie płuc.
• Niewydolność oddechowa.

Prognoza

Perspektywy dla dzieci z chorobą Werdniga-Hoffmanna są bardzo złe:

• Jeżeli nie zostanie podjęta żadna interwencja, dzieci z chorobą Werdniga-Hoffmanna na ogół nie przeżywają dłużej niż pierwsze dwa lata.
• Prognozowanie w odniesieniu do poszczególnych dzieci jest jednak trudne – w kilku badaniach przytoczono pojedyncze przypadki, w których dzieci miały początek objawów przed ukończeniem 6 miesiąca życia i przez lata nie rozwinęły niewydolności oddechowej. Podłoże genetyczne tej zmienności fenotypowej jest niezrozumiałe.
• Nieinwazyjne wspomaganie oddychania i szybkie leczenie powikłań oddechowych również wydają się wydłużać czas przeżycia, ale nie zmieniają przebiegu choroby.

Prewencja

Rodzice mogą chcieć skorzystać z poradnictwa genetycznego przed rozważeniem kolejnych ciąż. Badania prenatalne są dostępne od 1998 roku dla rodzin, w których urodziło się dziecko dotknięte chorobą.

.