Bij een literatuursearch werden 16 rapporten gevonden waarvan volledige kopieën werden verkregen en gelezen. Hiervan werden er 10 uitgesloten (aanvullend bestand 2) omdat ze niet voldeden aan de inclusiecriteria. Een aantal hiervan waren overzichtsartikelen of andere artikelen met klinische informatie die in andere publicaties was gedupliceerd, maar altijd met naamsvermelding. Wanneer informatie over dezelfde patiënten beschikbaar was in duplicaatrapporten, gebruikten we studies met de meest volledige hoeveelheid klinische informatie.
Details van de zes geïncludeerde studies worden gegeven in aanvullend bestand 3. Alle zes studies werden uitgevoerd in de setting van thuisdosering na initieel professioneel onderzoek en advies. Vijf van de studies waren expliciet dat geen andere behandeling was toegestaan binnen ten minste vier weken na de start van de studie. De plaats van de wrat was overwegend vulvar of perianaal bij vrouwen, en peniel of perianaal bij mannen. Vijf studies werden uitgevoerd in Noord-Amerika of het VK met gebruikmaking van 5% of 1% imiquimod crème (Aldara, 3M Pharmaceuticals), en één studie werd uitgevoerd in Pakistan met gebruikmaking van een 2% crème die ter plaatse werd vervaardigd. Deze laatste studie werd opgenomen ondanks onduidelijkheid over de formulering of de aard van de crème (de titel van het artikel gaf aan dat een imiquimod-analoog werd gebruikt). Het was echter vooraf de bedoeling een sensitiviteitsanalyse uit te voeren, met name wat de dosis betreft. Vier studies maakten gebruik van applicatieschema’s van 6-10 uur ’s nachts driemaal per week, één gedurende 24 uur driemaal per week, en de andere (2% crème) tweemaal per dag gedurende vijf opeenvolgende dagen met een rustperiode van twee dagen alvorens de behandeling te herhalen. De duur van de behandeling was overwegend 16 weken (één studie was 8 weken met een duur van 24 uur voor elke toepassing), met een verdere follow-up van 10 tot 16 weken om te controleren op herval.
Alle trials werden beschreven als gerandomiseerd en dubbelblind. Geen enkele studie beschreef het randomisatieproces, en twee onthulden dat behandeling en placebo visueel identiek waren. Alle beschreven adequaat het aantal en de redenen voor terugtrekkingen of uitval uit de trials. De kwaliteitsscores waren daarom 3 in vier en 4 in twee studies (aanvullend dossier 3) op een maximaal mogelijke score van 5 en een minimaal mogelijke score van 1.
Alle studies beschreven de diagnostische procedures om genitale wratten te diagnosticeren. Dit was meestal (vier van de vijf studies) een combinatie van klinisch onderzoek aangevuld met biopsie en histologie. Eén studie gebruikte genetische technieken om HPV 6 en 11 te identificeren. In alle studies op één na werd het wratoppervlak beoordeeld door inspectie en in kaart brengen, en door middel van fotografie, zodat aanvankelijk aanwezige wratten konden worden geïdentificeerd en hun oppervlakte berekend en gemeten in de loop van de tijd, en eventuele nieuwe wratten op dezelfde manier konden worden geïdentificeerd en de oppervlakte gemeten.
De studiepopulaties waren allemaal volwassenen. Vijf omvatten mannen en vrouwen, hoewel een had meer dan 90% mannen . Eén studie onderzocht alleen vrouwen. HIV seronegativiteit was een vereiste in vijf studies, en de andere onderzocht alleen patiënten met HIV-infectie .
Efficiëntie
Volledige wratklaring
Pooling van gegevens werd overwogen voor alle vijf studies met immunocompetente patiënten (en met uitzondering van de ene studie met HIV-geïnfecteerde patiënten). Gevoeligheidsanalyses werden uitgevoerd per concentratie imiquimod, en per geslacht (met gebruikmaking van Beutner et al, 1998b als gegevens voor mannen, die meer dan 90% van de onderzochte populatie uitmaakten). Er was noch voldoende informatie (in termen van aantal trials) noch verschil in behandelingen (duur, intensiteit, en latere follow-up voor recidief) om afzonderlijke analyses te rechtvaardigen.
Volledige verwijdering van wratten werd gerapporteerd in alle vijf trials met HIV-negatieve patiënten (figuur 1). Dit werd bereikt bij 51% van de patiënten (95% betrouwbaarheidsinterval 45% tot 56%) die werden behandeld met de hoogste concentratie imiquimod (2% in één studie, 5% in vier), maar bij slechts 6% (3% tot 8%) van de patiënten die werden behandeld met placebocrème. De NNT was 2,2 (95% betrouwbaarheidsinterval 2,0 tot 2,6). Dit betekent dat twee patiënten gedurende 8 tot 16 weken moeten worden behandeld met 2% of 5% imiquimod om bij een van hen de wratten volledig te laten verdwijnen (tabel 1). De resultaten voor 5% imiquimod in vier trials waren vergelijkbaar. Aanzienlijk minder patiënten genazen met 1% imiquimod in twee trials, en voor deze concentratie was de NNT 9,5 (5,9 tot 25). In drie trials waren de resultaten gunstiger voor vrouwen (gemiddeld 72% klaring) dan voor mannen (gemiddeld 37% klaring).
Wratten geklaard aan het einde van de behandeling met imiquimod 5% (geel) of 2% (rood). De grootte van het symbool is evenredig met de grootte van de studie.
Imiquimod 5% crème was significant effectiever dan imiquimod 1% crème voor volledige wratklaring (tabel 1), zonder overlap van betrouwbaarheidsintervallen van de NNT’s (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimod was effectiever bij vrouwen (72% van hen had volledige wratklaring tegen het einde van de behandeling) dan bij mannen (37%); er was geen overlap van betrouwbaarheidsintervallen van de NNT’s (z = 4,2, p < 0,001).
Minimaal 50% vermindering van wratoppervlak
Deze uitkomst werd gerapporteerd in vier trials met imiquimod 5%, waarbij 72% (67% tot 78%) van de patiënten de uitkomst had, vergeleken met 20% (15% tot 25%) met placebo. De NNT was 1,9 (1,7 tot 2,2). Dit betekent dat twee patiënten gedurende 8 tot 16 weken moeten worden behandeld met 5% imiquimod om bij een van hen het wratoppervlak met ten minste 50% te verminderen (tabel 1). Aanzienlijk minder patiënten genazen met 1% imiquimod in twee trials, en voor deze concentratie was de NNT 8,1 (4,7 tot 30). Het aantal trials en patiënten dat beschikbaar was voor analyse naar geslacht was klein (tabel 1), en de resultaten waren gunstiger voor vrouwen (gemiddeld 85% met ten minste 50% vermindering) dan voor mannen (gemiddeld 68%).Imiquimod 5% crème was significant effectiever dan imiquimod 1% crème in het bewerkstelligen van ten minste 50% vermindering van het wratoppervlak (tabel 1), zonder overlap van de betrouwbaarheidsintervallen van de NNT’s (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimod was effectiever bij vrouwen (van wie 85% ten minste 50% vermindering van het wratoppervlak had) dan bij mannen (37%); er was overlap van de betrouwbaarheidsintervallen van de NNT’s. Er waren echter te weinig trials om vertrouwen te geven aan deze conclusie (tabel 1).
Wratten volledig genezen en niet teruggekeerd
Omdat het doel van de behandeling het opruimen van wratten zonder recidief is, werd naar dit resultaat gezocht. Drie trials met 5% imiquimod rapporteerden het aantal gerandomiseerde patiënten, het aantal dat aan het eind van de behandeling volledig genezen was, en het aantal patiënten dat aan het eind van de behandeling volledig genezen was en bij wie in de volgende 10-16 weken nieuwe wratten werden waargenomen. Bijgevolg kon het aantal patiënten dat aan dit resultaat voldeed, worden berekend, met het aantal gerandomiseerde patiënten als noemer van de intentie tot behandeling.
Wratten waren volledig genezen en kwamen niet terug bij 37% (31% tot 43%) van de patiënten die werden behandeld met imiquimod 5%, en 4% (2% tot 6%) van de patiënten die werden behandeld met placebo. De NNT was 3,0 (2,5 tot 3,8). Dit betekent dat drie patiënten gedurende 8 tot 16 weken met 5% imiquimod moeten worden behandeld om bij één van hen de wratten volledig te laten verdwijnen en niet te laten terugkeren (tabel 1). Substantieel minder patiënten werden genezen met 1% imiquimod in twee trials, en voor deze concentratie was de NNT 10 (6,4 tot 26).
Imiquimod 5% crème was significant effectiever dan imiquimod 1% crème om ervoor te zorgen dat wratten aan het eind van de behandeling volledig verdwenen waren en niet recidiveerden (tabel 1), zonder overlap van betrouwbaarheidsintervallen van de NNT’s (z = 5.2, p < 0,001).
Nieuwe wratten
Drie studies rapporteerden ook over het aantal nieuwe wratten dat verscheen na het begin van de studie en voor het einde van de behandeling. Nieuwe wratten verschenen bij 30% (24% tot 36%) van degenen die werden behandeld met imiquimod 5%, 48% (41% tot 55%) van degenen die werden behandeld met imiquimod 1%, en 48% (42% tot 55%) van degenen die werden behandeld met placebo. Het percentage nieuwe wratten die sinds het begin van de studie verschenen en aan het eind volledig verdwenen waren, was 39% (24% tot 54%; 41 patiënten) met 5% imiquimod, was 21% (12% tot 30%; 78 patiënten) met placebo, en de NNT was 5,4 (2,8 tot 91) (tabel 1). Dit betekent dat voor elke vijf patiënten bij wie na het begin van de studie nieuwe wratten verschenen, bij één meer de nieuwe wratten aan het eind van de behandeling verdwenen waren dan bij placebo.
Recidief
Recidief (gedefinieerd als het aantal patiënten met nieuwe wratten terwijl deze eerder volledig verdwenen waren) in de 10-16 weken na het eind van de behandelingsfase werd gerapporteerd in drie studies. Recidief trad op bij 18/112 patiënten (16%; 95% betrouwbaarheidsinterval 9% tot 23%) van degenen die werden behandeld met imiquimod 5%, 2/30 (7%; 2% tot 16%) van degenen die werden behandeld met imiquimod 1%, en 1/13 (8%; -7% tot 22%) van degenen die werden behandeld met placebo. Voor de drie grote trials waren bij 121/254 patiënten de wratten aan het eind van de behandeling met 5% imiquimod verdwenen, en slechts 27/121 (22%) van hen hadden een recidief of herinfectie.
Gebruik van random effecten
Omdat de studies klinisch homogeen waren, werd een fixed-effects model gebruikt om de relatieve voordelen te berekenen. Het gebruik van een model met willekeurige effecten zou geen merkbaar verschil hebben gemaakt, afgezien van de uitkomst van het aantal patiënten met 50% vermindering van het wratoppervlak met 1% imiquimod. Het relatieve voordeel van 1,5 (1,1 tot 2,1) dat werd gevonden met een fixed effects model zou zijn veranderd in 1,5 (1,0 tot 2,4) door gebruik te maken van random effects.
Bijwerkingen
In supplementair dossier 4 worden details getoond van de manier waarop bijwerkingen werden gemeten, samen met bijwerkingen en terugtrekkingen. De meeste studies beoordeelden de lokale huidreacties op de plaats waar de crème werd aangebracht met behulp van schalen voor patiënten en artsen, hoewel niet alle uitkomsten uniform werden gerapporteerd.
Gewoonlijk gemelde bijwerkingen waren lokale jeuk, erytheem, branderigheid en erosie of excoratie. De percentages matige of ernstige bijwerkingen worden vermeld in aanvullend dossier 4. Zij werden niet gepoold omdat het niet duidelijk was dat de uitkomsten dezelfde waren, het aantal patiënten dat als noemer werd opgenomen onduidelijk was, en er niet altijd informatie werd gegeven voor imiquimod en placebo. Aantallen nodig om schade te berokkenen konden niet worden berekend, evenmin als een algemeen gewogen percentage van patiënten met matige of ernstige reacties. Studies gaven aan dat wanneer lokale reacties problemen veroorzaakten, een tijdelijke “vakantie” van de behandeling deze ongedaan maakte, waarna de behandeling opnieuw begon.
Terugtrekkingen en de reden voor terugtrekkingen werden duidelijk beschreven. Alle oorzaken van terugtrekking werden vermeld, voornamelijk met toewijzing aan de behandelingsgroep. Terugtrekking in verband met de behandeling omvatte terugtrekking wegens bijwerkingen en wegens het uitblijven van effect. Terugtrekkingen wegens bijwerkingen werden ook vermeld, zodat terugtrekkingspercentages wegens gebrek aan effect konden worden berekend.
Voor terugtrekking wegens bijwerkingen was er geen verschil tussen placebo en imiquimod bij alle concentraties (relatief risico 1,7; 95%-betrouwbaarheidsinterval 0,4 tot 9,9) of 5% crème (relatief risico 1,9; 0,4 tot 10, tabel 2). Terugtrekking wegens gebrek aan werkzaamheid werd beschreven in vijf studies, en samenvoeging van informatie van de hoogste concentratie imiquimod in elke studie (2% of 5%) toonde aan dat 1,7% (0,3% tot 3,1%) van de patiënten terugtrok wegens gebrek aan effect met imiquimod, vergeleken met 7,4% (4,3% tot 11%) met placebo. Het relatieve risico was 0,3 (0,1 tot 0,7) en de NNH was -18 (-11 tot -48). Dit betekent dat voor elke 18 patiënten die worden behandeld met imiquimod 2% of 5%, er één minder de behandeling zal staken wegens gebrek aan effect dan zou zijn gebeurd met placebo.
Imiquimod bij hiv-geïnfecteerde patiënten
De enige studie die in deze setting werd uitgevoerd, liet weinig voordeel zien in termen van volledig verdwenen wratten (aanvullend dossier 3). Het percentage met ten minste 50% minder wratten was 38%, significant beter dan met placebo (14%) (aanvullend dossier 3). Het verschijnen van nieuwe wratten was vergelijkbaar. De bijwerkingen waren vergelijkbaar met die van niet-HIV geïnfecteerde personen, hoewel één man voldoende zwelling en pijn van de voorhuid en eikel had om besnijdenis noodzakelijk te maken.