Abstract
Achtergrond. Bullosis diabeticorum is een duidelijke, spontane, niet-inflammatoire en blaarvormende aandoening van de acrale huid, die uniek is voor diabetici. Het is zeldzaam. De exacte etiopathogenese is niet gekend, maar velen schrijven perifere neuropathie toe als een belangrijke risicofactor, anderen stellen de rol van trauma, UV licht, en nefropathie voor. Doelstelling. Het presenteren van gevallen van bullosis diabeticorum na lange-afstandsritten over de weg. Methoden. Anamnese en lichamelijk onderzoek werden gedaan bij 2 diabetici die zich presenteerden met bilaterale bullae aan de voeten na een lange reis. Er werd een biopsie gedaan van een omtrek van de bullae inclusief de aangrenzende ogenschijnlijk normale huid. Resultaten. Er werden kenmerken van perifere neuropathie vastgesteld. Eén van hen ontwikkelde digitaal gangreen zonder kenmerken van perifeer vaatlijden. Kweek van aspiraat van een bullae leverde Staphylococcus aureus op. Weefselbiopsie toonde hyperkeratotische focaal acanthotische gepigmenteerde epidermis met subcorneale afscheiding van de granulaire laag van de epidermis door aggregaten van levensvatbare en niet-levensvatbare polymorfen en lymfocyten. Er is lichte acantholyse van de epidermis, en een fibrocollagene dermis die matig geïnfiltreerd is door lymfocyten. Conclusie. Lang reizen over de weg is een sterke factor in de etiopathogenese van bullosis diabeticorum op een achtergrond van perifere neuropathie. Diabetici, vooral die met perifere neuropathie, moeten voorzichtig zijn bij het maken van lange reizen over de weg.
1. Achtergrond
Bullous ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) is een aparte, spontane, niet-inflammatoire, en blaarvormende aandoening van de acrale huid die uniek is voor patiënten met diabetes mellitus .
Kramer rapporteerde voor het eerst bullous-achtige laesies bij diabetische patiënten in 1930 ; Rocca en Pereyra karakteriseerden dit voor het eerst als een phlyctenar (die eruit ziet als een door brandwonden veroorzaakte blaar) in 1963 . Cantwell en Martz gaven de aandoening in 1967 de naam bullosis diabeticorum. Het wordt ook bullous disease of diabetes en diabetic bullae genoemd.
Bullous disease of diabetes heeft de neiging zich voor te doen bij diabetes die al lang bestaat of in combinatie met meerdere complicaties. Prominente acrale accentuering van bulleuze ziekte van diabetes laesies suggereert een gevoeligheid voor trauma-geïnduceerde veranderingen, maar de definitieve verklaring wacht op opheldering.
In de Verenigde Staten, bulleuze ziekte van diabetes is gemeld dat voorkomen bij ongeveer 0,5% van de diabetespatiënten. Mannelijke patiënten lopen twee keer zoveel risico als vrouwelijke.
Terwijl de laesies gewoonlijk spontaan genezen binnen 2-6 weken, komen zij vaak terug op dezelfde of verschillende plaatsen. Er kunnen zich ook secundaire infecties ontwikkelen; deze worden gekenmerkt door troebel blaarvocht en vereisen een kweek .
De clinicus moet directe immunofluorescentiestudies overwegen om histologisch gelijksoortige entiteiten uit te sluiten (bv, noninflammatory bullous pemphigoid, epidermolysis bullosa acquisita, porphyria cutanea tarda, en andere bullous porphyrias).
Specifieke behandeling is niet gerechtvaardigd tenzij secundaire infecties (bijv. stafylokokken) optreden, waardoor antibiotische therapie gerechtvaardigd is. Echter, aspiratie van vocht uit de laesies met behulp van een kleine naald kan helpen om accidentele ruptuur te voorkomen.
Doel
Het presenteren en beschrijven van 2 gevallen van diabetische bullae na lange reizen over de weg.
Doelstellingen
(1) Het beschrijven van 2 gevallen van diabetische bullae na lange reizen in dicht op elkaar gepakte commerciële voertuigen.(2) Het aantonen van de aanwezigheid van perifere neuropathie in deze gevallen zoals beschreven in eerdere case reports.(3) Het aantonen van de aanwezigheid van digitaal gangreen in één van de gevallen na het ontstaan van de bullae met historische achtergrond en klinisch bewijs van neuropathie.(4) Het suggereren van de rol van druk, vibratie/Raynaud’s fenomeen, en milde tot matige hitte tegen een achtergrond van perifere neuropathie in de pathogenese van diabetische bullae.
2. Casus 1
A. M. is een 59-jarige man die plotseling een progressief toenemende zwelling aan beide voeten kreeg, onmiddellijk na een reis van 10 uur in een volgepakte bus. Hij was aanvankelijk niet in staat uit de bus te lopen door plotselinge zwakte van beide onderste ledematen met duidelijke gevoelloosheid maar zonder pijn en werd later uit de bus geholpen. Aanvankelijk was de zwelling pijnloos, maar later werd hij licht pijnlijk toen de zwelling groter werd. Hij ervoer gevoelloosheid en een gevoel van pinnen en naalden in handschoenen en kousenverdeling gedurende het voorgaande jaar. Hij heeft geen voorgeschiedenis van claudicatio intermittens en geen schuimende urine, maar hij zou het voorbije jaar een verslechtering van zijn gezichtsvermogen hebben ervaren. Een bekende type 2 diabetespatiënt, die 11 jaar geleden werd gediagnosticeerd wegens osmotische symptomen, kreeg regelmatig antidiabetica (metformine) en werd vervolgens onder controle gehouden met subcutane mixtard insuline. Hij werd ook gediagnosticeerd hypertensief een jaar voor de presentatie en werd geplaatst op nifedipine XL 30 mg per dag Lisinopril 10 mg per dag, maar niet regelmatig op kliniekbezoek of medicatie. Hij heeft nooit een sigaret gerookt of alcohol genuttigd.
Anthropometrisch onderzoek toonde aan dat tailleomtrek = 107 cm, heupomtrek = 102 cm, en taille-heup ratio = 1,05 (centrale obesitas).
Dorsale en plantaire oppervlak van links de voet bevatte 10 cm × 12 cm bullae elk, en de rechtervoet had een 14 cm × 14 cm bullae op de plantaire aspect uit te breiden tot de anteromediale aspect alle met heldere vloeistof, nontender, geen differentiële warmte, en geen roodheid (figuur 1). Dorsalis pedis pulsen waren bilateraal volledig, en het patroon van sensorisch verlies was van “handschoenen en kous” distributie.
Pulsfrequentie is 88 spm, bloeddruk is 140/90 mmHg, apex slag is op de 5e linker intercostale ruimte 2 cm lateraal van de midclaviculaire lijn, met linker ventriculaire heave, hartgeluiden waren normaal S1 en luid A2.
Bloedglucose (nuchter = 6,1 mmol/L, 2 uur postprandiaal = 11,1 mmol/L), urineonderzoek negatief voor eiwit, ketonen, glucose, nitriet met normale pH.
Parkeercelvolume = 27%, witte bloedcellen = 11,0 × 109 met neutrofielen 56%, lymfocyten 40% monocyten 4%.
Serum ureumelektrolyten, met ureum = 22 mmol/L, natrium = 135 mmol/L, kalium = 5,2 mmol/L, chloride = 102 mmol/L, bicarbonaat = 21 mmol/L.
Serum totaal cholesterol = 7.1 mmol/L, low density lipoproteïnecholesterol = 4,1 mmol/L, high density lipoproteïnecholesterol = 0,6 mmol/L, triglyceriden = 5,3 mmol/L, TC : HDL ratio .
De bullae van de rechtervoet scheurde spontaan met purulente vloeistof uitgescheiden op de 5e dag na de vorming van de bullae, terwijl de linkervoet chirurgisch werd gedraineerd na ettering. De patiënt kreeg empirisch flucloxacilline toegediend. Kweek van het aspiraat toonde Staphylococcus aureus aan.
Seriële secties van weefselbiopsie tonen hyperkeratotische focaal acanthotische gepigmenteerde epidermis met subcorneale scheiding van de granulaire laag van de epidermis door aggregaten van levensvatbare en niet-levensvatbare polymorfen en lymfocyten. Er is lichte acantholyse van de epidermis. De dermis is fibrocollageen en matig geïnfiltreerd door lymfocyten.
3. Geval 2
O. J. is een 47-jarige dame die werd opgenomen vanwege een twee weken durende geschiedenis van bilateraal voetulcus dat begon als een zwelling op het dorsum van de voet na een 6 uur durende reis in een volgepakte bus. De zwelling was pijnloos en scheurde een week later spontaan met helder vocht dat later purulent werd. Er is een voorgeschiedenis van gevoelloosheid in beide voeten gedurende de voorgaande 6 maanden en geen voorgeschiedenis van claudicatio intermittens. Gevoel van gevoelloosheid en vervolgens progressieve verduistering van de rechter 2e, 3e, 4e en 5e teen ontwikkelen zich enkele uren na de terugreis, 2 weken na de vorming van de bullae. De patiënte is al 8 jaar bekend als diabeet, maar ze neemt niet regelmatig medicatie in of bezoekt regelmatig de kliniek. Ze werd gediagnosticeerd hypertensief in de loop van de huidige ziekte. Haar oudere zus is diabetisch hypertensief, terwijl haar moeder hypertensief is. Ze heeft één levend kind; het laatste kind 15 jaar geleden was macrosomisch en doodgebloed. Zij heeft nooit een sigaret gerookt en er is geen noemenswaardige alcoholinname.
Anthropometrie toonde aan dat gewicht = 98 kg, BMI = 35 kgm-2 (centrale obesitas) taille-heup ratio = 0,9. Genezing ulcus 4 cm × 6 cm op de laterale aspect van het dorsum van beide voeten, droge gangreen van 2e, 3e, 4e en 5e rechter tenen (figuur 2), dorsalis pedis en tibialis posterior pulsatie vol volume op zowel de linker-en rechtervoet met sensorisch verlies in kous distributie.
Pulsfrequentie = 96 spm, regelmatig, vol volume; bloeddruk = 160/90 mmHg, apex slag niet verplaatst, hartgeluiden waren normaal S1 S2.
Spot bloedglucose = 16.9 mmol/L; urineonderzoek toonde glucose +++, erytrocyten +++; Serum ureum &elektrolyten toonden, ureum = 2,1 mmol/L, natrium = 130 mmol/L, kalium = 4,6 mmol/L, chloride = 92 mmol/L, bicarbonaat = 002028 mmol/L.
Ze werd geplaatst op insuline, empirisch antibioticum (ceftriazone, en clindamycine), amlodipine, lisinopril, vasoprin.
4. Discussie
Bullous ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) blaren treden spontaan en abrupt op, vaak ’s nachts, en meestal zonder bekend antecedent trauma. Deze patiënten ontwikkelden bilaterale bullae spontaan na strak ingepakte reizen van respectievelijk 10 uur en 6 uur.
Deze blaren hebben de neiging asymptomatisch te zijn, hoewel mild ongemak of branderigheid is beschreven zoals ervaren door onze eigen gevallen.
Gemeenschappelijke bevindingen van bulleuze ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) zijn gespannen, niet-tender blaren die ontstaan op niet-erythematous huid zoals gezien bij onze patiënten. De pathofysiologie van de bulleuze ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) is waarschijnlijk multifactorieel. Patiënten met diabetes hebben een lagere drempel voor blaarvorming door zuiging in vergelijking met niet-diabetische controles, en vanwege de acrale prominentie van diabetische bullae zoals gezien bij onze patiënt, is gespeculeerd op de rol van trauma. Onze patiënte ontwikkelde echter bilaterale bullae na lange-afstandsreizen in dicht op elkaar gepakte bussen, wat suggereert dat langdurige druk op de proximale onderste ledematen, vibratie, en milde/matige hitte een rol kunnen hebben gespeeld. De aanwezigheid van digitaal gangreen in het tweede geval zonder historische of fysieke aanwijzingen voor perifere vaatziekten suggereert een acute en spontane oorzaak die waarschijnlijk te wijten is aan langdurig Raynaud’s fenomeen, versneld door trillende bewegingen in de bus op een achtergrond van perifere neuropathie (betrokkenheid van nervi vasorum). Het ontbreken van de klassieke pijn van het fenomeen van Raynaud in deze gevallen kan worden verklaard door de aanwezigheid van neuropathie.
Electronenmicroscopisch bewijs heeft ook een afwijking in verankerende fibrillen gesuggereerd. Dit alleen verklaart echter niet de vaak spontane ontwikkeling van meerdere laesies op verschillende plaatsen.
Bij sommige patiënten houden de blaren verband met blootstelling aan UV, vooral bij mensen met nefropathie . Individuen met eindstadium nierziekte kunnen licht verhoogde plasma porfyrine niveaus hebben, mogelijk bijdragend aan de totale pathogenese van blaarvorming .
Glycemische controle lijkt geen directe correlatie te hebben met bullae vorming .
Veel, maar niet alle, patiënten met bullauze ziekte van diabetes hebben nefropathie of neuropathie zoals in ons geval. Sommige auteurs hebben een etiologisch verband verondersteld, mogelijk in verband met een lokale subbasement membraanzone bindweefselverandering. Hyalinose van kleine bloedvaten die op biopsiemonsters is waargenomen, heeft sommige autoriteiten ertoe gebracht te speculeren over microangiopathie-geassocieerde blaarinductie. In sommige, vooral in patiënten met neuropathie, UV-blootstelling wordt ook verondersteld een rol te spelen.
Bullous ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) blaren typisch geneest spontaan, binnen 2-6 weken, zoals gezien in onze 2 gevallen, maar laesies vaak recidiveren in dezelfde of een andere locatie . Hoewel secundaire infectie zich kan ontwikkelen, zoals gezien in onze gevallen, is de prognose voor bulleuze ziekte van diabetes meestal goed.
Hoewel bulleuze ziekte van diabetes laesies vaak genezen zonder significante littekenvorming, kunnen ze recidiverend zijn en ook leiden tot ulceratie. Er zijn ook meldingen van osteomyelitis ontstaan op een plaats van bulleuze ziekte van diabetes en meldingen van amputatie als gevolg van infectie . Een van de bullae in het eerste geval scheurde spontaan na een week, terwijl de andere een secundaire infectie kreeg na een week voordat incisie en drainage van de pus werd uitgevoerd. Genezing vond plaats binnen 4 weken. De bullae in het 2e geval scheurden spontaan binnen een week en genazen binnen 2 weken, hoewel ze langer in het ziekenhuis bleven vanwege digitaal gangreen in de rechtervoet, die werden gedesarticuleerd en vervolgens verbonden.
Blaren hebben de neiging groot te zijn (van 0,5-17 cm in diameter), vaak met een onregelmatige vorm, die een brandwond simuleert. Sommige blaren kunnen ook slap zijn.
Hoewel blaren typisch voorkomen op de voeten of onderbenen zoals beschreven in onze gevallen, kunnen zelden niet-acrale plaatsen (b.v. de romp) betrokken zijn.
4.1. Differentiële diagnose
(i)Bullous pemphigoid.(ii)Brandwonden, chemisch of elektrisch.(iii)Coma blister.(iv)Drugsgeïnduceerde bullous aandoeningen.(v)Epidermolysis bullosa.(vi)Epidermolysis bullosa acquisita.(vii)Frictie blaren.(viii)Porphyria cutanea tarda.(ix)Pseudoporphyria.
Culturen zijn alleen gerechtvaardigd als secundaire bacteriële infecties worden vermoed. Bij de eerste patiënt werd de vloeistof in een van de bullae troebel binnen 4 dagen en werd de vloeistof opgezogen met een naald met smalle opening en opgestuurd voor kweek. De kweek leverde Staphylococcus aureus op.
Immunofluorescentie
Er wordt geen primaire immunologische afwijking waargenomen bij de bullaeziekte van diabetes. Hoewel aspecifieke capillair-geassocieerde immunoglobuline M en C3 zijn gemeld, zij het zelden, zijn de immunofluorescentiebevindingen niet consistent gereproduceerd door anderen, en directe immunofluorescentiebevindingen zijn meestal negatief. Immunofluorescentieonderzoek kan echter nodig zijn om klinisch vergelijkbare aandoeningen uit te sluiten (b.v. bulleuze pemphigoïd, epidermolysis bullosa acquisita, en porfyrie) die gewoonlijk depositie van C3 en immunoglobuline G langs de basaalmembraanzone vertonen. Een scheerbiopsie of een excisie/incisiebiopsie kan helpen om de bulleuze ziekte van diabetes te onderscheiden van klinisch gelijkaardige aandoeningen.
Voor routinematige histologische secties moet de arts de blaar en delen van de onderliggende lederhuid in het biopsiemonster opnemen en het in formaline indienen, zoals bij deze patiënt is gedaan.
Histologische kenmerken van de bulleuze ziekte van diabetes zijn niet volledig specifiek; laesies hebben een heterogene histologische presentatie.
Seriële secties van weefselbiopsie van ons eerste geval tonen hyperkeratotische focaal acanthotische gepigmenteerde epidermis met subcorneale afscheiding van de granulaire laag van de epidermis door aggregaten van levensvatbare en niet-levensvatbare polymorfismen en lymfocyten. Er is lichte acantholyse van de epidermis. De lederhuid is gevezeld en matig geïnfiltreerd door lymfocyten.
Veel van de gerapporteerde gevallen beschrijven een scheiding in de oppervlakkige epidermis binnen het oppervlakkige deel van de doornlaag .
Het blaarvlak kan ook subcorneaal, intraepidermaal of subepidermaal voorkomen; elektronenmicroscopie van verse blaren heeft een afscheiding op subepidermale locatie aangetoond, die zich in de lamina lucida of de sublamina densa bevindt. Verankeringsfibrillen en hemidesmosomen zijn afwezig of verminderd in vroege blaren (zie figuur 3).
Histologie van bullosis diabeticorum met een niet-inflammatoire blaar met een subepidermale en focaal intraepidermale scheiding (hematoxyline- en eosinekleuring) .
Merk op dat het variabele blaarvlak verband kan houden met de leeftijd van de blaar, omdat reepithelialisatie binnen enkele dagen na het ontstaan van de blaar kan optreden. De blaarholte bevat steriele proteïnerijke vloeistof; een ontstekingscomponent is afwezig of onbeduidend.
De omringende epidermis vertoont geen significante verandering, hoewel zeldzame meldingen geassocieerde spongiose en degeneratieve keratinocytaire bleekheid beschrijven. Acantholyse is afwezig. Huidveranderingen (bv. verdikking van de capillaire wand en dermale sclerose) kunnen wijzen op de onderliggende diabetes mellitus van de patiënt (figuur 4). Rupslichaampjes typisch voor porfyrie zijn gemeld in laesies van bulleuze ziekte van diabetes.
Hoge-machtsopname van de dermis onder de blaar waarop de verdikking van de capillaire wand te zien is (hematoxyline- en eosinekleuring) .
4.2. Behandeling
Specifieke behandeling van de bulleuze ziekte van diabetes (bullosis diabeticorum) is niet nodig omdat de aandoening zelflimiterend is. De blaar moet zoveel mogelijk intact worden gelaten om als steriel verband te dienen en om secundaire infectie te voorkomen.
Drugstherapie (d.w.z. antibiotica) is alleen gerechtvaardigd als er secundaire stafylokokkeninfectie aanwezig is.
Afzuiging van vocht uit bulleuze diabetes laesies met een steriele techniek met behulp van een naald met kleine diameter kan accidentele ruptuur voorkomen. Immobilisatie kan schade aan de blaar voorkomen. Secundaire weefselnecrose kan debridement en eventueel weefseltransplantatie noodzakelijk maken.
Aggressieve wondgenezingsinterventie, zoals vastgesteld bij diabetische ulcera, is van cruciaal belang, mocht de blaar losraken.
Patiënten met bevestigde bulleuze ziekte van diabetes moeten worden gecontroleerd op de ontwikkeling van secundaire infectie totdat de laesies volledig genezen.
Lipsky en collega’s rapporteerden 12 patiënten met typische diabetische bullae gedurende een periode van 8 jaar in de Veterans Affairs Medical Center Clinic. De patiënten waren meestal bejaard, op één na hadden alle laesies zich aan de onderste ledematen, allen hadden perifere neuropathie zoals gezien bij onze eigen patiënten, twee hadden secundaire stafylokokkeninfectie van hun bullae zoals gezien in een van onze gevallen, en bij alle patiënten genazen de laesies zonder littekenvorming. Hoewel de meeste patiënten eerder soortgelijke laesies hadden gehad, was de diagnose van diabetische bullae bij geen van hen eerder gesteld. Zij concludeerden dat diabetische bullae een niet zo zeldzame huidaandoening is.
Bernstein en collega’s meldden een patiënt met diabetes die twee bullae-episoden doormaakte die gepaard gingen met intense blootstelling aan ultraviolet licht. Negatieve immunofluorescentie, vroegtijdige verdwijning van verankeringsfilamenten en half-desmosomen tussen celmembraan en basale lamina, en de afwezigheid van uroporfyrines in de urine scheiden deze entiteit van bepaalde gelijkaardig lijkende aandoeningen. Zij concludeerden dat kationenonevenwichtigheid, geprecipiteerd door nierinsufficiëntie, een mogelijke oorzakelijke factor zou kunnen zijn.
5. Conclusie
Lange reizen over de weg zijn een mogelijke predisponerende factor voor de vorming van diabetische bullae, vooral op een achtergrond van perifere neuropathie zoals gezien in onze gevallen. De specifieke rol die druk, milde tot matige hitte, en vibratie kunnen spelen bij het fenomeen van Raynaud moet nog onderzocht worden. Diabetespatiënten, vooral die met perifere neuropathie, moeten worden geadviseerd voorzichtig te zijn tijdens lange reizen over de weg.