L’osteoporosi è uno dei maggiori problemi di salute nei paesi sviluppati. Il rischio di frattura nella vita di una donna di 50 anni è vicino al 50%. Oggi muoiono più donne per fratture osteoporotiche che per tutti i tumori dell’ovaio, della cervice e dell’utero messi insieme. Nessun metodo attualmente disponibile può ripristinare più di una piccola parte dell’osso già perso. Pertanto, la necessità di iniziare un trattamento preventivo il più presto possibile è molto importante.
L’osteoporosi è una malattia metabolica ossea cronica e progressiva che può colpire l’intero scheletro. È particolarmente diffuso nelle donne in postmenopausa e, senza un intervento appropriato, porta a un rischio significativamente aumentato di fratture ossee. Le fratture tipicamente associate all’osteoporosi sono quelle dell’anca, delle vertebre e dell’avambraccio distale (frattura di Colles). Tuttavia, poiché la diminuzione della massa ossea è un processo generalizzato nello scheletro, quasi tutte le fratture che si verificano negli anziani sono dovute all’osteoporosi.
L’osteoporosi è la malattia metabolica ossea più comune, tuttavia, la sua reale incidenza è difficile da stabilire, poiché è una malattia asintomatica fino alla comparsa di complicazioni, che, insieme alle sue molteplici eziologie (tabella 1), rende difficile identificare le persone con la malattia.
Non è possibile quantificare direttamente l’osteoporosi nella popolazione generale perché gli studi sulla massa ossea sono costosi e soggetti a errori di campionamento che ne limitano il valore. È quindi necessario utilizzare indicatori indiretti, come le fratture causate dal processo, per le quali sono disponibili dati registrati per determinare la prevalenza dell’osteoporosi.
Secondo i criteri dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), la prevalenza è stimata al 30% delle donne e all’8% degli uomini oltre i 50 anni di età, e sale al 50% nelle donne oltre i 70 anni. In Spagna, l’osteoporosi colpisce attualmente 3,5 milioni di persone e ogni anno ci sono 30.000 fratture dell’anca, 66.000 fratture vertebrali e 25.000 fratture dell’estremità distale del radio di origine osteoporotica. Per tutte queste ragioni, l’osteoporosi è stata chiamata “l’epidemia del 21° secolo”.
Le previsioni per il futuro parlano di un aumento del numero di fratture, che potrebbe addirittura raddoppiare nei prossimi 50 anni. Questo potrebbe essere spiegato dall’aumento della longevità della popolazione, per cui la proporzione di persone a rischio sarebbe molto più alta, ma questi cambiamenti demografici non sono l’unica ragione, poiché la diminuzione dell’esercizio fisico, l’aumento dell’altezza e i cambiamenti dei fattori ambientali potrebbero anche giocare un ruolo.
Prevenzione
Si devono mettere in atto strategie preventive efficaci fin dalle prime fasi dello sviluppo scheletrico (infanzia e adolescenza) per minimizzare le conseguenze dell’osteoporosi. A questo proposito, gli obiettivi dovrebbero essere:
Ottimizzare lo sviluppo scheletrico e massimizzare il picco di massa ossea.
Evitare cause e fattori noti di osteoporosi secondaria.
Preservare l’integrità strutturale dello scheletro.
Prevenire le fratture.
Nutrizione
Un’alimentazione adeguata è essenziale per una crescita normale. Una dieta equilibrata, adeguata in calorie e nutrienti, è essenziale per lo sviluppo di tutti i tessuti, comprese le ossa. Inoltre, il calcio è il nutriente specifico più importante per raggiungere un adeguato picco di massa ossea, così come nella prevenzione e nel trattamento dell’osteoporosi. Esistono dati sufficienti per raccomandare un’adeguata assunzione di calcio nelle diverse fasi della vita (tabella 2).
I fattori che contribuiscono alla bassa assunzione di calcio nei paesi sviluppati sono un consumo povero di latticini, verdure e frutta e un’elevata assunzione di bevande povere di calcio.
Esercizio fisico
L’attività fisica ha numerosi benefici per la salute per gli individui di tutte le età. Gli effetti specifici dell’esercizio fisico sulla struttura ossea sono stati valutati in studi osservazionali e studi clinici randomizzati. C’è una forte evidenza che l’attività fisica all’inizio della vita contribuisce a un più alto picco di massa ossea, così come i dati che indicano che l’esercizio di resistenza e di impatto sarebbe il più favorevole. L’esercizio fisico durante le fasi centrali della vita ha numerosi benefici, ma ci sono pochi studi sui suoi effetti sul tessuto osseo. D’altra parte, sembra chiaro che l’attività fisica dalla sesta decade di vita in poi non ha un impatto significativo sul tasso di perdita ossea; tuttavia, porta a un aumento della massa muscolare, della coordinazione e della resistenza, che è benefico per la microarchitettura ossea e la prevenzione delle cadute, contribuendo a una migliore autosufficienza e qualità della vita in età avanzata. Alcuni studi hanno mostrato una riduzione del 25% del rischio di cadute, ma non ci sono prove che l’esercizio fisico influenzi l’incidenza delle fratture.
Steroidi gonadici e fattori di crescita
Durante la pubertà, gli steroidi gonadici aumentano la densità minerale e il picco di massa ossea e influenzano il mantenimento del tessuto osseo per tutta la vita in entrambi i sessi. L’età di inizio del menarca, la presenza di cicli oligo- o amenorroici e l’età della menopausa hanno un’influenza definitiva sui valori e sul mantenimento della mineralizzazione ossea. Allo stesso modo, la produzione di testosterone nei maschi adolescenti e adulti è importante per il raggiungimento e il mantenimento di una massa ossea adeguata. D’altra parte, gli estrogeni sono stati anche implicati nella crescita e nella maturazione dello scheletro nei maschi. Così le alterazioni risultanti nel ritardo puberale e le varie forme di ipogonadismo devono essere corrette per evitare effetti deleteri sulla densità minerale ossea. D’altra parte, l’ormone della crescita e alcuni fattori di crescita (specialmente il fattore di crescita insulino-simile di tipo I) che sono secreti principalmente durante la pubertà continuano ad esercitare un’influenza significativa sul mantenimento dell’integrità ossea in età adulta.
Tabacco
Ci sono prove che dimostrano gli effetti negativi del fumo sull’integrità del tessuto osseo. Così, le fumatrici tendono ad essere più magre, sperimentano la menopausa in età più precoce, hanno un maggiore catabolismo degli estrogeni endogeni e sperimentano una maggiore incidenza di fratture.
Interventi farmacologici
Oltre all’integrazione di calcio e vitamina D, diversi interventi farmacologici sono stati valutati in soggetti con fattori di rischio per l’osteoporosi. A questo proposito, le donne in postmenopausa con fattori di rischio e criteri densitometrici per l’osteopenia sono suscettibili di trattamento preventivo. Così, estrogeni, etidronato, alendronato e raloxifene hanno dimostrato di essere efficaci nella prevenzione della perdita ossea. Tuttavia, considerando i loro possibili effetti collaterali e il gran numero di pazienti che devono essere trattati per prevenire le fratture, il loro uso dovrebbe essere limitato a casi specifici, a meno che il trattamento sia giustificato da fattori diversi dalla prevenzione dell’osteoporosi. Una considerazione a parte deve essere data ai pazienti che richiedono un trattamento con glucocorticoidi per periodi prolungati (7,5 mg di prednisone o equivalente per più di tre settimane). In questi casi, l’intervento farmacologico con bifosfonati (alendronato o risendronato) si è dimostrato efficace.
Trattamento
Il trattamento dell’osteoporosi è tutt’altro che soddisfacente. Due circostanze contribuiscono a questo:
I trattamenti volti a ritardare il riassorbimento osseo sono molto più efficaci di quelli volti a promuovere la remineralizzazione. Questo significa che i trattamenti devono essere preventivi e iniziare prima che la distruzione della struttura ossea sia irreversibile.
La difficoltà di identificare i fattori di rischio. I dati epidemiologici indicano che il rischio relativo di frattura aumenta di 2-3 volte per ogni deviazione standard di diminuzione della densità ossea dalla media. Ma l’attrezzatura di misurazione accurata non è ampiamente disponibile (la tecnica migliore è l’assorbimetria a raggi X a doppia energia). Non esiste una misurazione sistematica nella popolazione, né è chiaro che sia giustificata. L’osteoporosi è stata tradizionalmente diagnosticata con la prima frattura.
La combinazione di questi fattori ha due conseguenze sfavorevoli. Il primo è che porta a trattamenti preventivi senza una facile identificazione di precisi gruppi a rischio. La terapia estrogenica, il trattamento più sperimentato e forse il più efficace, può servire ad illustrare la situazione: per la massima efficacia dovrebbe essere iniziata il più presto possibile dopo la menopausa, prima che si verifichi un’eccessiva perdita di massa minerale (accelerata nei primi anni della postmenopausa). Questo significa iniziare il trattamento a 50-60 anni per prevenire una condizione che di solito è evidente a 70-80 anni, senza poterlo interrompere perché i benefici in termini di conservazione della massa ossea si perdono rapidamente quando la somministrazione cessa. Si può notare l’interesse nell’identificazione precisa dei potenziali pazienti e anche l’importanza del rapporto beneficio/rischio del trattamento scelto.
La mancanza di conoscenza dell’aspetto beneficio/rischio dei trattamenti è la seconda conseguenza sfavorevole della situazione. La mancanza di conoscenze è dovuta principalmente al fatto che, se non in termini generali, è difficile correlare la densità minerale con il rischio di fratture. Questo significa che per definire un trattamento come efficace non è sufficiente dimostrare differenze significative nella densità ossea (relativamente semplice con i metodi attuali), ma piuttosto differenze nell’incidenza delle fratture, il che richiede studi molto lunghi con un gran numero di pazienti.
Per questo motivo, prove reali di efficacia terapeutica di trattamenti così comuni come gli estrogeni o la calcitonina non sono state ottenute fino a tempi molto recenti e le prove di natura epidemiologica sono molto più abbondanti di quelle basate su studi clinici controllati. In relazione a questo, troviamo che la maggior parte delle prove sono effettuate nel periodo immediatamente successivo alla menopausa e non nella fascia di età in cui la maggior parte delle fratture tende a verificarsi (oltre 70 anni). Attualmente non ci sono nemmeno studi di efficacia comparativa tra diversi farmaci.
Al contrario, si stanno facendo progressi nella diagnosi pre-frattura dell’osteoporosi. La classificazione dell’OMS, basata sulla densità ossea, che definisce l’osteoporosi come una densità ossea di 2,5 deviazioni standard inferiore a quella di un giovane adulto (tabella 3), è stata influente.
La misurazione dei marcatori biochimici è nella sua infanzia, ma può essere un modo futuro per identificare meglio i gruppi a rischio.
La tabella 4 mostra i fattori di rischio per l’osteoporosi nelle donne in postmenopausa.
Ostrogeni
Ritardano la demineralizzazione. Il meccanismo non è ben compreso, ma si pensa che sia una reazione diretta sull’osso perché i recettori degli estrogeni sono stati scoperti sugli osteoblasti.
La terapia sostitutiva con estrogeni è il più esperto dei trattamenti dell’osteoporosi e ha la maggiore evidenza di efficacia. Produce una differenza significativa nella densità ossea a favore dei pazienti trattati e le prove indicano che questo si traduce in una diminuzione del 35-60% dell’incidenza delle fratture nei trattamenti che durano più di 5 anni. I migliori risultati si ottengono nella prevenzione delle fratture spinali, mentre le fratture in sedi ossee extra-spinali sono un po’ meno protette dal trattamento con estrogeni.
Si raccomanda di iniziare il più presto possibile nella post-menopausa, perché la perdita di massa ossea è accelerata nei primi anni, anche se ci sono prove recenti che mostrano un’azione protettiva degli estrogeni nei casi di osteoporosi già stabilita e con precedenti fratture. Tuttavia, l’introduzione di alternative efficaci ha portato a un ripensamento dell’annosa questione del rischio di cancro al seno con un trattamento prolungato. C’è una tendenza a limitare la durata della terapia estrogenica sostitutiva a 10-12 anni e poi usare altri farmaci se necessario.
Gli estrogeni transdermici (un cerotto da 50 o 100 µg al giorno) hanno lo stesso effetto degli estrogeni orali nell’osteoporosi.
Uno dei problemi potenzialmente importanti dell’uso prolungato degli estrogeni è la loro capacità di stimolare la proliferazione endometriale, aumentando il rischio di cancro endometriale. Poiché i progestinici sono in grado di limitare questa condizione, la loro associazione è raccomandata nelle donne con un utero intatto.
Modulatori del recettore degli estrogeni
Ritardo della demineralizzazione. Si tratta di farmaci che interagiscono con il recettore degli estrogeni e sviluppano effetti agonisti o antagonisti, a seconda del tessuto e del contesto fisiologico. Producono effetti estrogenici tipici sull’osso e riducono il riassorbimento e il ciclo metabolico totale dell’osso. Nei tessuti mammari e uterini, tuttavia, producono effetti anti-estrogenici, anche se questo si traduce in un effetto uterotrofico minore.
L’efficacia della calcitonina nel preservare la massa ossea è simile a quella degli estrogeni e gli effetti indesiderati a lungo termine sono minori
Il primo di questo tipo di farmaco ad essere commercializzato fu il raloxifene. Studi a 24 mesi mostrano aumenti dell’1,2-2% nella densità ossea totale del corpo, con aumenti dell’1,3-2,4% nei siti della colonna lombare e dell’anca. Produce anche modifiche nei biomarcatori del ciclo osseo simili a quelle ottenute con gli estrogeni. Produce effetti favorevoli sui lipidi plasmatici, anche se meno marcati di quelli ottenuti con gli estrogeni, soprattutto per quanto riguarda le HDL. Non induce l’attivazione endometriale e non sembra essere associato a un aumento del rischio di cancro al seno.
Calcitonina
La calcitonina ritarda la demineralizzazione. È un ormone coinvolto nella regolazione naturale del metabolismo del calcio nelle ossa e la sua azione principale è l’inibizione degli osteoclasti.
L’efficacia della calcitonina nel preservare la massa ossea è simile a quella degli estrogeni e gli effetti indesiderati a lungo termine sono minori. Il fatto che allevia il dolore osseo è un ulteriore vantaggio per alcuni pazienti.
Un grande ostacolo al suo uso efficace era la necessità di una somministrazione iniettabile continua. Per questo motivo, e a causa di considerazioni economiche, l’esperienza nella prevenzione dell’osteoporosi è abbastanza limitata nonostante l’ampio uso del farmaco in questo paese. Fino al 1992, non ci sono state prove cliniche per confermare che l’azione sulla densità ossea si traduce in una riduzione del rischio di fratture. I nuovi studi sono stati resi possibili dall’introduzione di formulazioni per la somministrazione intranasale che facilitano notevolmente la somministrazione continua. Tuttavia, ci sono dati che mettono in dubbio l’efficacia della calcitonina intranasale nel prevenire la perdita ossea in donne con menopausa recente.
Le dosi sono 100 UI di calcitonina di salmone – o 0,5 mg di calcitonina umana – al giorno o alternate per via intramuscolare o sottocutanea. La via intranasale è chiaramente preferibile ma, a causa dei problemi di disponibilità, sono necessarie dosi di 200 UI al giorno. L’integrazione di calcio è spesso data per prevenire l’iperparatiroidismo secondario.
Calcio
Ritarda la demineralizzazione, probabilmente perché l’aumento della calcemia inibisce la secrezione di ormone paratiroideo.
L’opinione sull’utilità dell’integrazione di calcio sta cambiando. Dallo scetticismo di qualche anno fa (basato sul fatto che numerosi studi non sono riusciti a dimostrare l’efficacia protettiva), si è passati a un atteggiamento favorevole basato su nuove prove cliniche e sulla reinterpretazione dei risultati precedenti.
Un criterio fondamentale nella nuova interpretazione è quello di minimizzare l’importanza dei dati dei primi 5 anni postmenopausa, perché il calcio non può contrastare la decalcificazione accelerata dovuta alla mancanza di estrogeni. I risultati in questo periodo suggeriscono una mancanza di efficacia che non è del tutto reale.
Dopo il periodo iniziale della postmenopausa, i dati indicano che un’integrazione regolare di calcio rallenta significativamente il tasso di decalcificazione. Uno studio ha anche dimostrato una riduzione del 30% dell’incidenza di fratture dell’anca nei pazienti che seguono un regime giornaliero di 1200 mg di fosfato tricalcico e 800 UI di vitamina D. L’importanza relativa del calcio e della vitamina D nel risultato è sconosciuta, ma si presume che il ruolo principale della vitamina D sia quello di facilitare l’assorbimento del calcio. Infatti, diversi studi che hanno utilizzato la vitamina D o il calcitriolo (forma ormonalmente attiva della vitamina D) senza integrazione di calcio non hanno prodotto alcun effetto sull’incidenza delle fratture ossee.
Per le ragioni di cui sopra, l’integrazione di calcio, che era già in ogni caso un trattamento tradizionale e quasi obbligatorio per l’osteoporosi perché non c’erano molte alternative e sembrava intuitivamente corretto, sta guadagnando importanza. La dose ottimale non è stata stabilita. Le raccomandazioni attuali sono dell’ordine di 1.500 mg al giorno, insieme a 400-800 UI di vitamina D. È meglio somministrato in diverse dosi durante i pasti, utilizzando preparazioni effervescenti o solubili per facilitare l’assorbimento, che è spesso compromesso negli anziani.
Bisfosfonati
Ritardare la demineralizzazione. Sono variazioni chimiche dei pirofosfati che compongono la struttura minerale dell’osso. I bifosfonati sono più resistenti all’idrolisi dei pirofosfati. Alle dosi usate nell’osteoporosi non sono incorporati nella struttura ossea, ma sono assorbiti dai cristalli di idrossiapatite, e una volta lì inibiscono l’azione degli osteoclasti.
I bifosfonati sono stati usati inizialmente nella malattia di Paget, ma i buoni risultati nell’osteoporosi li hanno resi un altro trattamento di base. Il primo a dimostrare l’efficacia, in termini di aumento della densità ossea e diminuzione dell’incidenza di nuove fratture, è stato l’etidronato disodico, ma ha lo svantaggio che nell’uso continuo finisce per interferire con la remineralizzazione e produrre osteomalacia. Per questo motivo, il trattamento deve essere intermittente (400 mg/giorno per 2 settimane, ripetuto ogni 3 mesi, mantenendo l’assunzione di calcio nell’intervallo).
Alendronato è un bifosfonato di più recente introduzione, specificamente selezionato per le sue proprietà adatte al trattamento dell’osteoporosi. Il vantaggio principale è che può essere somministrato in un regime continuo perché non influisce negativamente sulla mineralizzazione.
Dosi di 10 mg al giorno di alendronato producono un aumento della densità ossea nella colonna lombare (del 9%) e nel collo femorale (del 6%) dopo 3 anni di trattamento, diminuendo significativamente l’incidenza delle fratture (del 50% per le fratture vertebrali). Inoltre, l’alendronato ha dimostrato una chiara efficacia nel trattamento e nella prevenzione dell’osteoporosi indotta da glucocorticoidi.
Uno svantaggio generale dei bifosfonati è che sono poco assorbiti. Si deve cercare di somministrarli a stomaco vuoto. L’alendronato deve essere preso in piedi e con un bicchiere d’acqua per prevenire possibili casi di esofagite.
Fluoruro di sodio
Induce un aumento della densità minerale ossea, probabilmente attraverso la stimolazione degli osteoblasti.
Il fluoruro di sodio è stato il primo agente a dimostrare la capacità di produrre un aumento persistente della densità ossea, in particolare nell’osso trabecolare.
Riserve rimangono sul suo uso a causa della possibilità che l’osso formato possa essere meno resistente dell’osso normale.
La considerazione dell’osteoporosi come un vero problema di salute pubblica giustifica l’attuazione di misure preventive e terapeutiche efficaci
Uno studio di alcuni anni fa ha dimostrato che l’aumento della densità ossea non si traduce in una riduzione delle fratture vertebrali, e soprattutto, che l’incidenza delle fratture non vertebrali è significativamente aumentata. C’erano più effetti collaterali che con altri trattamenti (dolore e sinovite nelle estremità inferiori, disagio gastrointestinale con possibile sanguinamento).
Una prova successiva, usando dosi più basse e una formulazione a rilascio ritardato, ha prodotto risultati migliori, sia nell’efficacia terapeutica che nella tollerabilità. L’efficacia dei fluoruri sembra essere altamente dipendente dalla dose e da un’adeguata assunzione di calcio.
Il fluoruro di sodio causa un’irritazione gastrica che può essere ridotta se il farmaco viene somministrato insieme a un’integrazione di calcio. Può anche produrre fratture da stress, una condizione nota anche come sindrome dolorosa degli arti inferiori.
Pertanto, finché le condizioni di utilizzo dei fluoruri non saranno ben definite, il loro uso diffuso non può essere raccomandato.
Conclusione
La considerazione dell’osteoporosi come un vero problema di salute pubblica giustifica l’attuazione di efficaci misure preventive e terapeutiche. Quindi, l’obiettivo primario dovrebbe essere quello di prevenire la prima frattura e preservare l’integrità ossea aumentando la massa ossea e migliorando la qualità dell’osso. L’integrazione di calcio e vitamina D dovrebbe essere raccomandata come parte delle misure preventive in tutti gli individui a rischio e, come misura complementare, quando sono indicati farmaci anti-osteoporotici. L’evidenza disponibile fornisce risultati soddisfacenti con i farmaci antiriassorbitivi attualmente utilizzati. Inoltre, l’imminente commercializzazione di agenti anabolizzanti efficaci e sicuri permetterà di stabilire regimi di trattamento combinati che modificano sostanzialmente il corso della malattia.
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