McDonnell ha vinto un Obie Award come migliore attrice nel 1981 per il suo lavoro nella commedia Still Life. A Broadway, ha recitato nelle produzioni di Execution of Justice, The Heidi Chronicles, e Summer and Smoke.
Dopo più di 21 anni di lavoro in teatro e in televisione, la McDonnell ha sfondato al cinema nel 1990 nel ruolo di Stands with a Fist, la figlia di coloni americani cresciuta dagli indiani Sioux in Dances with Wolves di Kevin Costner. Ritraendo la figlia adottiva del personaggio di Graham Greene, Kicking Bird, McDonnell, allora 37enne, aveva solo 10 mesi meno di Greene e meno di due anni meno di Tantoo Cardinal, che interpretava Black Shawl, sua madre adottiva. Per questo ruolo fu nominata all’Oscar come migliore attrice non protagonista.
Il ruolo di McDonnell in Passion Fish (1992) le portò un’altra nomination all’Oscar, questa volta come migliore attrice protagonista. I suoi altri film degni di nota includono Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996), e Donnie Darko (2001). McDonnell ha anche recitato con Patrick Swayze nel film del 1988, Tiger Warsaw. Nel 1997, ha interpretato il giudice nel film 12 Angry Men.
In televisione, McDonnell ha avuto la sua prima parte regolare nel 1980 nella soap opera As the World Turns. Ha recitato nel 1984 nella commedia medica di breve durata E/R. Per coincidenza, è stata guest-star nel 2001 nell’omonima serie medica della NBC ER. È stata nominata per un Emmy Award per il suo ruolo nello show come Eleanor Carter. Ha interpretato la dottoressa Virginia Dixon, un chirurgo con la sindrome di Asperger per tre episodi di Grey’s Anatomy nel 2008 e 2009.
Nel 2003, McDonnell ha recitato nella miniserie Battlestar Galactica come Laura Roslin. La miniserie ha portato alla serie settimanale, con la McDonnell che riprende il suo ruolo di Laura Roslin. La serie si è conclusa nel marzo 2009. McDonnell ha ricevuto un riconoscimento mondiale per la sua performance nello show, parte del quale è stato mostrato quando è stata invitata alle Nazioni Unite per una retrospettiva e una discussione con Edward James Olmos (Ammiraglio Adama).
McDonnell ha preso parte ad una sessione speciale intitolata Battlestar Galactica al World Science Festival 2009. La sessione includeva anche Michael Hogan, così come gli scienziati Nick Bostrom e Kevin Warwick. Nel 2011, è apparsa nel ruolo di Kate Roberts, la madre del personaggio di Emma Roberts in Scream 4.
Dal 2009 al 2012, McDonnell ha avuto un ruolo ricorrente in The Closer come capitano Sharon Raydor, un capitano di polizia nella Divisione Investigativa della Forza, che spesso si scontra con il personaggio di Kyra Sedgwick premiato con un Golden Globe e un Emmy. McDonnell ha ricevuto una nomination agli Emmy per Outstanding Guest Actress in a Drama Series nel 2011 per il ruolo.
Dopo che The Closer ha concluso la sua stagione finale nel 2012, il personaggio di McDonnell ha continuato come protagonista nello spin-off, Major Crimes, che ha debuttato il 13 agosto 2012 e si è concluso nel gennaio del 2018 con la morte del suo personaggio Sharon Raydor.