Carcinoma invasivo di tipo non speciale (IC-NST)
Sinonimi: carcinoma duttale invasivo (IDC); duttale; IDC non altrimenti specificato (NOS).
IC-NST è diagnosticato sulla base dell’esclusione dei tipi speciali di cancro al seno; le caratteristiche indicative di un tipo speciale possono comprendere solo fino al 50% della lesione. Non ci sono caratteristiche di inclusione che definiscono il gruppo.
Burden: Una diagnosi di IC-NST rappresenta la più grande proporzione di tumori al seno, poiché include tutti i casi che non rientrano nelle cosiddette categorie di “tipo speciale”; i rapporti collocano questa proporzione dal 40% al 75%. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo una diagnosi di IC-NST è tra il 70% e il 90%.
Fattori di rischio: Ci sono molti fattori che contribuiscono al rischio di sviluppare il cancro al seno, tra cui il rischio genetico, l’ambiente e lo stile di vita. In primo luogo, l’aumento dell’età e il sesso femminile conferiscono il rischio, così come una storia precedente di malattia invasiva o benigna. Il rischio genetico è particolarmente importante per il cancro al seno, con neoplasie derivanti da mutazioni ereditarie in geni ad alta penetranza come BRCA1 e BRCA2. Un gran numero di studi di associazione sul genoma (GWAS) sono stati eseguiti per identificare i loci genetici associati al rischio di cancro al seno, che ad oggi contano più di 100 loci diversi, anche per sottotipi specifici di cancro al seno. I diversi rischi offerti dallo stato genetico in vari loci sono stati recentemente combinati in un punteggio di rischio poligenico per i portatori di mutazioni BRCA1/2, che potrebbe migliorare gli attuali algoritmi di previsione del rischio e informare meglio l’attuale gestione del rischio di cancro. Si pensa che l’esposizione alle radiazioni e alle sostanze chimiche contribuisca a un piccolo aumento del rischio di cancro al seno, mentre sempre più spesso i fattori dello stile di vita come il consumo di alcol, l’elevata adiposità e i ridotti livelli di attività fisica hanno un impatto negativo sui livelli di rischio. La storia riproduttiva mostra una forte associazione con il rischio di cancro al seno; le donne con un menarca precoce, che sono nullipare o hanno un’età tardiva del primo parto, o un’insorgenza tardiva della menopausa sono più frequentemente diagnosticate con il cancro al seno. Gli effetti protettivi sono specifici per lo stato dei recettori ormonali; l’età precoce del primo parto a termine è protettiva solo contro il cancro al seno ER (recettore degli estrogeni) positivo. L’allattamento una volta era considerato avere un effetto fortemente protettivo sul rischio, tuttavia questo effetto non è così diretto come inizialmente considerato, e l’allattamento cumulativo a lungo termine può essere più importante. Parità e allattamento alterano i profili ormonali endogeni, e la cessazione delle mestruazioni (anche in una certa misura durante l’allattamento) riduce al minimo l’esposizione dei tessuti a livelli di estrogeni più elevati. Infatti, classi di steroidi come androgeni, estrogeni e progestinici giocano un ruolo importante nello sviluppo del cancro al seno. Oltre agli effetti degli ormoni endogeni, anche gli ormoni esogeni alterano il rischio di cancro al seno per una donna. È stato variamente dimostrato che i contraccettivi orali e i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni alterano il rischio di cancro al seno per le donne. Il cambiamento delle formulazioni dei contraccettivi orali ha probabilmente migliorato lo stato di rischio, come per le terapie ormonali sostitutive in post-menopausa, ma anche altre variabili come la durata della terapia influenzano il rischio. I recenti cambiamenti nelle formulazioni devono ancora essere valutati in modo prospettico.
Patologia: La diagnosi di un IC-NST si basa sull’esclusione di tutti i “tipi speciali”; l’IC-NST rappresenta un insieme di tutti i tumori al seno non “speciali”. A tal fine, non ci sono ulteriori criteri di inclusione, e il termine IC-NST può includere tumori di tutti i tipi di margini (infiltrativi, spingenti) e architetture (cordoni, trabecole, cluster, crescita solida). A livello cellulare, la variabilità continua, con nuclei uniformi o pleomorfi; con o senza nucleoli prominenti; eventualmente citoplasma abbondante. Le mitosi possono essere estese o poco frequenti.
Patologia molecolare e genetica: A causa della diagnosi per esclusione, non ci sono caratteristiche patologiche molecolari degne di nota; infatti, la IC-NST comprende la gamma di caratteristiche molecolari. Studi sul profilo di espressione genica hanno dimostrato che i profili tumorali dell’IC-NST possono essere stratificati in diversi sottotipi intrinseci, come basale, HER2 e luminale (A e B), un approccio che è stato sviluppato in un test prognostico utilizzando il pannello nanoString (ProSigna®). Uno studio di riferimento dell’International Cancer Genome Consortium ha sequenziato i genomi interi di 560 tumori al seno e ha identificato 93 geni somatici del cancro al seno. Insieme al lavoro pionieristico del consorzio The Cancer Genome Atlas, è chiaro che i geni driver più comunemente alterati nel cancro al seno includono: TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN e ERBB2. Queste mutazioni servono ad attivare la via di segnalazione PI3 kinase/AKT e a reprimere le vie JUN/MAPK; vie critiche nello sviluppo del cancro al seno. Il panorama delle firme mutazionali è stato anche definito, identificando 12 firme di sostituzione di base e 6 firme di riarrangiamento, evidenziando l’importanza dei processi di riparazione dei danni al DNA e le firme mutazionali BRCA1 e BRCA2, tra gli altri, nel cancro al seno.
Microambiente compresa la risposta immunitaria: Il microambiente del tumore al seno comprende la matrice extracellulare, fattori solubili (citochine, ormoni) e una varietà di tipi di cellule tra cui fibroblasti, cellule endoteliali e cellule immunitarie. IC-NST può presentarsi con lo spettro degli infiltrati immunitari (da scarsi a vivaci).
Staging e grading: Per la stadiazione dei tumori al seno, viene utilizzato il sistema di stadiazione TNM dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC). A partire da gennaio 2018, verrà implementata l’ottava edizione dell’AJCC. È aggiornato per includere i marcatori biologici (recettore degli estrogeni, recettore del progesterone e HER2 (recettore del fattore di crescita epidermico umano 2)) così come i test genomici (vedi sotto), che insieme al TNM potrebbero ristadiare un tumore ai fini del trattamento. T è una misura delle dimensioni del tumore (< 2 cm, tra 2 e 5 cm, e > 5 cm) e se il tumore ha invaso la parete toracica; N si riferisce al numero di linfonodi con evidenza di cellule tumorali presenti (0, 1-3, 4-9, > 10 nodi positivi) e la posizione del nodo nel sistema nodale; e M è una misura delle metastasi a distanza. Lo stato dei linfonodi alla presentazione è un fattore prognostico critico, così come la presenza di metastasi a distanza; maggiore è lo stadio, più avanzata è la malattia. I tumori IC-NST rappresentano lo spettro degli stadi alla diagnosi. La valutazione diagnostica di routine dei tumori della mammella richiede il grading, una valutazione della formazione di tubuli o ghiandole, il pleomorfismo nucleare e la conta mitotica. La modifica di Elston ed Ellis del metodo di Bloom e Richardson è impiegata in modo standard, e il grado è una componente altamente prognostica di un tipico rapporto diagnostico patologico. Un punteggio finale di classificazione (1, 2, o 3) è calcolato dai punteggi delle singole componenti, che corrispondono rispettivamente a ben differenziato, moderatamente differenziato e scarsamente differenziato. Come per lo stadio, i tumori IC-NST rappresentano lo spettro dei gradi alla diagnosi (Tabella 1).
Tabella 1. Il grading dei tumori al seno
| Componente | Score |
|---|---|
| Formazione tubulo/acino/glande | |
| Maggioranza del tumore (> 75%) | 1 |
| Moderata (10%-75%) | 2 |
| Poco o nessuno (< 10%) | 3 |
| Atipia nucleare | |
| Piccoli, regolari, nuclei uniformi | 1 |
| Nuclei moderatamente più grandi con variabilità crescente | 2 |
| Variazione marcata; nuclei grandi, cromatina vescicolare, nucleoli spesso prominenti | 3 |
| Mitosi (per 10 campi ad alta potenza; 0.50 mm di diametro) | |
| 7 o meno | 1 |
| 8-14 mitosi | 2 |
| 15 o più | 3 |
Momarcatori prognostici e predittivi: I più noti biomarcatori prognostici nel cancro al seno sono ER (recettore degli estrogeni), PR (recettore del progesterone), e HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano). L’espressione di questi marcatori è valutata tramite immunoistochimica e ibridazione in situ, e fa parte del gold standard della patologia diagnostica del seno, e infatti i parametri clinici per la gestione. L’espressione positiva di questi biomarcatori è correlata a una buona prognosi per il paziente. Le pazienti classificate come triple negative per tutti e tre i marcatori, tendono ad avere una prognosi sfavorevole. Anche ER e HER2 sono classificati come biomarcatori predittivi, con l’espressione positiva di ER che indica l’uso di terapie anti-estrogeni come i modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (ad esempio, tamoxifene), i degradatori selettivi del recettore degli estrogeni (ad esempio, fulvestrant), e gli inibitori dell’aromatasi (ad esempio, anastrazolo). Se il tumore ha una significativa amplificazione del gene al locus ERBB2 (HER2), può essere prescritto Herceptin, o un altro farmaco mirato a HER2. Sono in corso esperimenti per studiare l’efficacia degli inibitori tirosin-chinasici a piccole molecole o degli anticorpi monoclonali che mirano all’EGFR mutato, specialmente nel cancro al seno triplo negativo.
Anche il Nottingham Prognostic Index è ampiamente implementato, ed è un algoritmo basato sulla valutazione delle dimensioni del tumore, il numero di nodi positivi e il grado del tumore. Il punteggio generato è correlato ai tassi di sopravvivenza a 5 anni. Studi significativi sul profilo di espressione genica pubblicati più di 15 anni fa hanno definito i sottotipi intrinseci del cancro al seno di luminal A, luminal B, HER2-enriched e basal-like, in gran parte sulla base della proliferazione e dei percorsi ormonali correlati. Il profiling basato su array di espressione mRNA ha determinato un pannello di 50 geni (PAM50) per raffinare questa stratificazione, ma anche i surrogati immunoistochimici sono relativamente usati, e sono stati adottati dal consenso degli esperti di San Gallo. I quattro sottotipi intrinseci sono prognostici e, insieme alle dimensioni del tumore e allo stato dei linfonodi, sono i principali fattori che predicono l’esito del cancro al seno. Un certo numero di firme diagnostiche molecolari sono disponibili nella clinica e sono variabilmente in grado di prevedere il probabile beneficio della chemioterapia, o più criticamente, se la sospensione della chemioterapia adiuvante avrebbe un impatto sul risultato del paziente. I test includono MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® e MapQuant Dx™, e hanno una serie di criteri di inclusione dipendenti dalle caratteristiche patologiche come lo stato ER, la positività dei linfonodi e lo stadio iniziale del tumore.