Tamoxifen and Uterine Cancer

A tamoxifent, egy nem szteroid antiesztrogén hatóanyagot, széles körben alkalmazzák kiegészítő terápiaként emlőrákos nőknél. Az Egyesült Államokban engedélyezték. Food and Drug Administration a következő javallatokra engedélyezte:

• Az emlőrák adjuváns kezelése

• A metasztatikus emlőrák kezelése

• Az emlőrák előfordulásának csökkentése nagy kockázatú nőknél

Mert a szülész-nőgyógyászok gyakran kezelnek emlőrákos és a betegség szempontjából veszélyeztetett nőket, őket lehet felkeresni a tamoxifent kapó nők megfelelő nyomon követésével kapcsolatos tanácsadásért. E bizottsági vélemény célja, hogy áttekintse a kockázatot, és ajánlást tegyen a tamoxifent kapó nők méhrákjának megelőzésére és felismerésére irányuló gondozásra.

A tamoxifen a szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (SERM) néven ismert hatóanyagcsoport egyik tagja. Bár a tamoxifen elsődleges terápiás hatása az ösztrogénellenes tulajdonságaiból ered, ez a szer szer szerény ösztrogénaktivitással is rendelkezik. Standard adagokban a tamoxifen összefüggésbe hozható az endometrium proliferációjával, hiperpláziájával, polipképződéssel, invazív karcinómával és méhszarkómával.

A legtöbb tanulmány szerint a tamoxifent szedő nők esetében az endometriumrák kialakulásának megnövekedett relatív kockázata két-háromszor nagyobb, mint az életkorral megegyező populációban 1 2 3 . A tamoxifennel kezelt nőknél az endometriumrák kockázatának mértéke dózis- és időfüggő. A vizsgálatok azt sugallják, hogy a tamoxifennel (20 mg/d) kezelt egyéneknél kialakuló daganatok stádiuma, grade-ja, szövettana és biológiája nem különbözik az általános populációban kialakuló daganatoktól 3 4 . Egyes jelentések azonban azt jelezték, hogy a nagyobb dózisú tamoxifennel (40 mg/d) kezelt nők hajlamosabbak biológiailag agresszívabb tumorok kialakulására 5.

A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project egyik korai tanulmányában a 20 mg/d adagolású tamoxifent alkalmazók körében az endometriumrák előfordulási aránya 1,6 volt 1000 betegévenként, míg a 20 mg/d adagolású tamoxifent alkalmazóknál 0 volt.2 per 1000 betegév a placebót szedő kontrollbetegek körében 3. Ebben a vizsgálatban az emlőrák 5 éves betegségmentes túlélési aránya 38%-kal magasabb volt a tamoxifen-csoportban, mint a placebocsoportban, ami arra utal, hogy az endometriumrák kialakulásának kis kockázatát ellensúlyozza a tamoxifen-terápia által az emlőrákos nők számára biztosított jelentős túlélési előny 3. Az endometriumrák kialakulásának kis kockázatát ellensúlyozza a tamoxifen-terápia jelentős túlélési előnye. A tamoxifen-terápia 10 éven át történő folytatása tovább csökkentette az emlőrák kiújulásának és a halálozásnak a kockázatát 6. Az emlőrákos betegek összes National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project vizsgálatának frissítésében a tamoxifennel kezelt nőknél az endometriumrák aránya 1,26/1000 betegév volt, míg a placebocsoportban 0,58/1000 betegév volt 7 .

A méhszarkómák, amelyek leiomyosarkómából, carcinosarkómából, magas fokú endometrium stromális szarkómából, adenoszarkómából és másként nem meghatározott szarkómából állnak, ritkák, és becslések szerint az összes invazív méhrákos eset 8%-át teszik ki 8 . A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project emlőrák-kezelési kísérleteinek áttekintése során a tamoxifennel kezelt nőknél a szarkómák aránya 17 volt 100 000 betegévenként, míg a placebocsoportban egy sem 7. Hasonlóképpen, egy külön vizsgálatban, amelyben olyan magas kockázatú, emlőrák nélküli nők vettek részt tamoxifent egy emlőrákmegelőző vizsgálat részeként, amelynek medián követési ideje 6 év.9 éves követési idővel, a tamoxifencsoportban négy szarkóma (17/100 000 betegév) fordult elő, míg a placebocsoportban egy sem 7. Ezt összehasonlítva az általános populációban 100 000 betegévenként egy-kettő előfordulási gyakorisággal 9. A tamoxifencsoportban a szarkómák előfordulási gyakorisága 100 000 betegévre vonatkoztatva egy-kettő volt. A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project adatait nehéz értelmezni a méhszarkómák ritkasága és az a tény miatt, hogy a tamoxifen alkalmazásának a méhszarkómák arányára gyakorolt hatása nem tartozott az eredeti jelentések elsődleges vagy másodlagos végpontjai közé.

A National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project megelőzési vizsgálat (P-1) adatai arra utalnak, hogy a tamoxifen profilaxis hatására mind az invazív, mind a nem invazív emlőrák kockázata jelentősen csökken. Ebben a vizsgálatban azonban az endometriumrák kialakulásának kockázati aránya 2,53 volt a tamoxifent alkalmazó nőknél a placebót kapó nőkhöz képest10. Ezenkívül úgy tűnik, hogy a tamoxifen képes endometrium malignitást, valamint más szövettani állapotokat előidézni a premenopauzás és a posztmenopauzás nők között. A nagy kockázatú nőkkel végzett prevenciós vizsgálatban a 49 éves és fiatalabb nőknél nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a tamoxifennel kezelt nők és a placebocsoportba tartozók között az endometriumrák arányában; az 50 éves és idősebb nőknél azonban a kockázati arány 4,01 (95%-os konfidenciaintervallum, 1,70-10,90) volt a tamoxifennel kezeltek és a placebót kapók között. Az éves arány 3,05 rosszindulatú daganatos megbetegedés volt 1000 tamoxifennel kezelt nőre vetítve, szemben a placebót kapó 0,76 rosszindulatú daganatos megbetegedéssel 1000 nőre vetítve10. Egy másik, emlőrákos nőkön végzett vizsgálat szerint a premenopauzában lévő, kezelt vagy kezeletlen nőknél nem volt különbség az endometrium vastagságában az ultrahangvizsgálaton, a méh térfogatában vagy a szövettani leletekben, míg a tamoxifennel kezelt posztmenopauzában lévő nőknél szignifikánsan több rendellenesség volt 11.

A tamoxifent alkalmazó tünetmentes nőknél többféle megközelítést is vizsgáltak a kóros endometrium proliferáció vagy endometriumrák szűrésére. Az endometrium vastagságának ultrahangos mérése és az abnormális patológia között gyenge a korreláció a tünetmentes tamoxifent használó nőknél a tamoxifen által indukált szubepithelialis stromális hipertrófia miatt 12. Az endometrium vastagságának ultrahangos mérése és az abnormális patológia között gyenge a korreláció. Tünetmentes, tamoxifent használó nőknél az endometriumrák szűrése rutinszerű transzvaginális ultrahangvizsgálattal, endometrium-biopsziával vagy mindkettővel nem bizonyult hatékonynak 13 14 15 . Bár a tünetmentes posztmenopauzában lévő, tamoxifennel kezelt nőknél nem szabad rutinszerűen elvégezni az endometrium patológiájának diagnosztizálására irányuló vizsgálatokat, a szonohysterográfia javította az ultrahangvizsgálat pontosságát az anatómiai elváltozások kizárásában vagy kimutatásában, amennyiben szükséges 16.

Más adatok arra utalnak, hogy a posztmenopauzában lévő betegek alacsony és magas kockázatú csoportjai azonosíthatók a tamoxifenterápia megkezdése előtt emlőrák miatt 17 18 19. A kezelést megelőző szűrés 510 újonnan diagnosztizált emlőrákos posztmenopauzális beteg közül 85 tünetmentes, jóindulatú polipokkal rendelkező beteget azonosított (16,7%). Minden polipot eltávolítottak. A polipektómia idején két betegnél atípusos hiperplázia volt, és később méheltávolításon estek át. A többieket 20 mg/nap tamoxifennel kezelték legfeljebb 5 évig. Az atípusos hyperplasia előfordulása 11,7% volt a kezdeti elváltozásokkal rendelkező csoportban, szemben az elváltozások nélküli csoport 0,7%-ával (P<,0001), ami 18-szoros kockázatnövekedést jelent. Ezenkívül a kezdeti elváltozásokkal rendelkező csoport 17,6%-ánál alakultak ki polipok, szemben az elváltozások nélküli csoport 12,9%-ával. Mind a premenopauzában, mind a posztmenopauzában lévő nőknél 20.

A progesztin egyidejű alkalmazása csökkenti ugyan az endometrium hiperplázia és a rák kockázatát a nem opponált ösztrogént kapó betegeknél, de a progesztin hatása az emlőrák lefolyására és a tamoxifent kapó nők endometriumára nem ismert. Ezért az ilyen alkalmazás nem támogatható a tamoxifent szedő nőknél a kockázat csökkentésének eszközeként.

A fenti adatok alapján a bizottság a következőket ajánlja:

• A tamoxifen alkalmazása a további előnyöket bizonyító új adatok alapján 10 évre meghosszabbítható.

• A tamoxifent szedő nőket tájékoztatni kell az endometrium proliferáció, endometrium hyperplasia, endometrium rák és méhszarkómák kockázatáról. Arra kell ösztönözni őket, hogy haladéktalanul jelezzenek minden rendellenes hüvelyi tünetet, beleértve a véres folyást, foltosodást, elszíneződést vagy leukorrheát.

• Minden rendellenes hüvelyi vérzést, véres hüvelyi folyást, elszíneződést vagy foltosodást ki kell vizsgálni.

• A tamoxifent szedő posztmenopauzás nőket szorosan figyelemmel kell kísérni az endometrium hiperplázia vagy rák tünetei miatt.

• A tamoxifennel kezelt premenopauzában lévő nőknél nem ismert a méhrák fokozott kockázata, és mint ilyenek, a rutinszerű nőgyógyászati gondozáson túl nincs szükségük további megfigyelésre.

• Hacsak a betegnél nem állapították meg, hogy magas az endometriumrák kockázata, a rutinszerű endometriális felügyelet nem bizonyult hatásosnak az endometriumrák korai felismerésének növelésében a tamoxifent alkalmazó nőknél. Az ilyen felügyelet invazívabb és költségesebb diagnosztikai eljárásokhoz vezethet, ezért nem ajánlott.

• Az újabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a posztmenopauzában lévő nőknél a tamoxifen-kezelés hatására kialakuló atípusos hiperplázia kialakulásának magas és alacsony kockázatú csoportjai léteznek a terápia előtti jóindulatú endometrium-polipok jelenléte vagy hiánya alapján. Így a posztmenopauzában lévő nők kezelés előtti szűrésének szerepe lehet transzvaginális ultrahangvizsgálattal és szükség esetén szonohysterográfiával vagy irodai hiszteroszkópiával a tamoxifen-terápia megkezdése előtt.

• Ha atípusos endometrium-hyperplasia alakul ki, megfelelő nőgyógyászati kezelést kell indítani, és újra kell értékelni a tamoxifen alkalmazását. Ha a tamoxifen-terápia további alkalmazása javasolt, és a beteg elfogadja a kockázatokat, a méheltávolítást kell megfontolni az atípusos endometrium-hyperplasiában szenvedő nőknél. Az endometrium karcinóma miatt végzett méheltávolítást követően a tamoxifen alkalmazása a nő emlőgondozásáért felelős orvossal konzultálva újra elkezdhető.