Tamoxifen och livmodercancer

Tamoxifen, ett icke-steroidalt antiöstrogenmedel, används i stor utsträckning som tilläggsbehandling för kvinnor med bröstcancer. Det har godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Food and Drug Administration för följande indikationer:

• Adjuvant behandling av bröstcancer

• Behandling av metastaserad bröstcancer

• Reduktion av bröstcancerincidens hos högriskkvinnor

Om att förlossningsläkare-gynekologer ofta behandlar kvinnor med bröstcancer och kvinnor som riskerar att drabbas, kan de konsulteras för råd om rätt uppföljning av kvinnor som får tamoxifen. Syftet med detta kommittéutlåtande är att granska risken och att rekommendera vård för att förebygga och upptäcka livmodercancer hos kvinnor som får tamoxifen.

Tamoxifen tillhör en klass av medel som kallas selektiva östrogenreceptormodulatorer (SERM). Även om den primära terapeutiska effekten av tamoxifen härrör från dess antiöstrogena egenskaper, har detta medel också en blygsam östrogen aktivitet. I standarddoser kan tamoxifen förknippas med endometrieproliferation, hyperplasi, polyperbildning, invasivt karcinom och uterussarkom.

De flesta studier har visat att den ökade relativa risken för att utveckla endometriecancer för kvinnor som tar tamoxifen är två till tre gånger högre än för en åldersmatchad population 1 2 3. Risknivån för endometriecancer hos kvinnor som behandlas med tamoxifen är dos- och tidsberoende. Studier tyder på att stadium, grad, histologi och biologi hos tumörer som utvecklas hos personer som behandlas med tamoxifen (20 mg/d) inte skiljer sig från dem som uppstår i den allmänna befolkningen 3 4. Vissa rapporter har dock indikerat att kvinnor som behandlas med en högre dos tamoxifen (40 mg/d) är mer benägna att utveckla mer biologiskt aggressiva tumörer 5.

I en tidig studie av National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project var förekomsten av endometriecancer bland tamoxifenanvändare som fick 20 mg/d 1,6 per 1 000 patientår, jämfört med 0.2 per 1 000 patientår bland kontrollpatienter som fick placebo 3. I denna studie var den femåriga sjukdomsfria överlevnaden från bröstcancer 38 % högre i tamoxifen-gruppen än i placebogruppen, vilket tyder på att den lilla risken för att utveckla endometriecancer uppvägs av den betydande överlevnadsfördel som tamoxifenbehandling ger kvinnor med bröstcancer 3. Fortsatt tamoxifenbehandling i 10 år minskade risken för återfall i bröstcancer och dödlighet ytterligare 6. I en uppdatering av alla nationella prövningar inom ramen för National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project av patienter med bröstcancer var andelen endometriecancer 1,26 per 1 000 patientår hos kvinnor som behandlades med tamoxifen jämfört med 0,58 per 1 000 patientår i placebogruppen 7.

Uterussarkom som består av leiomyosarkom, karcinosarkom, höggradigt endometrial stromal sarkom, adenosarkom och sarkom som inte är specificerat på annat sätt, är sällsynta och uppskattas utgöra 8 % av alla fall av invasiv livmodercancer 8. I en genomgång av alla försök med behandling av bröstcancer inom ramen för National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project var sarkomfrekvensen hos kvinnor som behandlades med tamoxifen 17 per 100 000 patientår jämfört med ingen i placebogruppen 7. Likaså i en separat studie av högriskkvinnor utan bröstcancer som tog tamoxifen som en del av en studie om förebyggande av bröstcancer med en medianuppföljning på 6.9 år förekom fyra sarkomer (17 per 100 000 patientår) i tamoxifen-gruppen jämfört med ingen i placebogruppen 7. Detta kan jämföras med en förekomst på en till två per 100 000 patientår i den allmänna befolkningen 9. Uppgifterna från National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project är svåra att tolka på grund av att uterussarkom är sällsynta och att effekten av tamoxifenanvändning på frekvensen av uterussarkom inte var en av de primära eller sekundära målpunkterna i de ursprungliga rapporterna.

Uppgifterna från National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project prevention trial (P-1) tyder på att risken för både invasiv och icke-invasiv bröstcancer minskas markant med tamoxifenprofylax. I denna studie var dock riskkvoten för att utveckla endometriecancer 2,53 hos kvinnor som använde tamoxifen jämfört med kvinnor som fick placebo 10. Dessutom verkar tamoxifens förmåga att framkalla malignitet i endometriet liksom andra histopatologiska tillstånd skilja sig åt mellan premenopausala och postmenopausala kvinnor. I preventionsstudien med högriskkvinnor fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i endometriecancerfrekvensen mellan kvinnor som behandlades med tamoxifen och de som ingick i placebogruppen hos kvinnor i åldern 49 år och yngre, men hos kvinnor i åldern 50 år och äldre var riskkvoten 4,01 (95 % konfidensintervall, 1,70-10,90) för de som behandlades med tamoxifen jämfört med de som fick placebo. Den årliga frekvensen var 3,05 maligniteter per 1 000 kvinnor som behandlades med tamoxifen jämfört med 0,76 maligniteter per 1 000 kvinnor som fick placebo 10. En annan studie av kvinnor med bröstcancer visade att premenopausala kvinnor, behandlade eller obehandlade, inte hade några skillnader i endometrialtjocklek vid ultraljudsundersökning, uterusvolym eller histopatologiska fynd, medan postmenopausala kvinnor som behandlades med tamoxifen hade signifikant fler avvikelser 11.

Flera tillvägagångssätt har undersökts för att screena asymptomatiska kvinnor som använder tamoxifen för onormal endometrial proliferation eller endometriecancer. Korrelationen är dålig mellan ultraljudsmätningar av endometrialtjocklek och onormal patologi hos asymtomatiska tamoxifenanvändare på grund av tamoxifeninducerad subepitelial stromal hypertrofi 12. Hos asymtomatiska kvinnor som använder tamoxifen har screening för endometriecancer med rutinmässig transvaginal ultraljudsundersökning, endometriebiopsi eller bådadera inte visat sig vara effektiv 13 14 15. Även om asymtomatiska postmenopausala kvinnor som behandlas med tamoxifen inte bör genomgå rutinmässiga tester för att diagnostisera endometriell patologi har sonohysterografi förbättrat ultraljudets noggrannhet när det gäller att utesluta eller upptäcka anatomiska förändringar, när det är nödvändigt 16.

Andra uppgifter tyder på att lågrisk- och högriskgrupper av postmenopausala patienter kan identifieras innan tamoxifenbehandling för bröstcancer inleds 17 18 19. Screening före behandling identifierade 85 asymtomatiska patienter med godartade polyper hos 510 postmenopausala patienter med nydiagnostiserad bröstcancer (16,7 %). Alla polyper avlägsnades. Vid tiden för polypektomi hade två patienter atypiska hyperplasier och genomgick därefter hysterektomi. De övriga behandlades med tamoxifen, 20 mg/d, i upp till 5 år. Incidensen av atypisk hyperplasi var 11,7 % i gruppen med initiala lesioner jämfört med 0,7 % i gruppen utan lesioner (P<.0001), en 18-faldig riskökning. Dessutom utvecklades polyper i 17,6 % av gruppen med initiala lesioner jämfört med 12,9 % i gruppen utan. Det finns en ökad risk för bildning av endometriepolyper sekundärt till tamoxifenanvändning för både premenopausala och postmenopausala kvinnor 20.

Men även om samtidig användning av gestagen minskar risken för endometriehyperplasi och cancer hos patienter som får okontroversiellt östrogen, är effekten av gestagen på förloppet av bröstcancer och på endometriet hos kvinnor som får tamoxifen inte känd. Därför kan sådan användning inte förespråkas som ett sätt att sänka risken hos kvinnor som tar tamoxifen.

Med utgångspunkt i dessa uppgifter rekommenderar kommittén följande:

• Tamoxifenanvändningen kan förlängas till 10 år baserat på nya uppgifter som visar på ytterligare fördelar.

• Kvinnor som tar tamoxifen bör informeras om riskerna för endometrieproliferation, endometriehyperplasi, endometriecancer och uterussarkom. De ska uppmuntras att omedelbart rapportera alla onormala vaginala symtom, inklusive blodigt flytningar, fläckar, färgningar eller leukorré.

• Alla onormala vaginala blödningar, blodiga vaginala flytningar, fläckar eller fläckar ska undersökas.

• Postmenopausala kvinnor som tar tamoxifen ska övervakas noga med avseende på symtom på endometriehyperplasi eller cancer.

• Premenopausala kvinnor som behandlas med tamoxifen har ingen känd ökad risk för livmodercancer och behöver därför ingen ytterligare övervakning utöver rutinmässig gynekologisk vård.

• Om patienten inte har identifierats som en person med hög risk för endometriecancer har rutinmässig övervakning av endometriet inte visat sig vara effektiv för att öka den tidiga upptäckten av endometriecancer hos kvinnor som använder tamoxifen. Sådan övervakning kan leda till mer invasiva och kostsamma diagnostiska förfaranden och rekommenderas därför inte.

• Ett framväxande bevis tyder på förekomsten av högrisk- och lågriskgrupper för utveckling av atypiska hyperplasier med tamoxifenbehandling hos postmenopausala kvinnor baserat på förekomst eller avsaknad av godartade endometriepolyper före behandlingen. Således kan det finnas en roll för screening före behandling av postmenopausala kvinnor med transvaginalt ultraljud, och sonohysterografi vid behov, eller kontorshysteroskopi innan tamoxifenbehandling inleds.

• Om atypisk endometriehyperplasi utvecklas bör lämplig gynekologisk behandling sättas in, och användningen av tamoxifen bör omvärderas. Om fortsatt användning av tamoxifenbehandling rekommenderas och riskerna accepteras av patienten bör hysterektomi övervägas hos kvinnor med atypisk endometriehyperplasi. Tamoxifenanvändning kan återupptas efter hysterektomi för endometriekarcinom i samråd med den läkare som ansvarar för kvinnans bröstvård.