Az oszteoporózis az egyik legnagyobb egészségügyi probléma a fejlett országokban. Egy 50 éves nő élethosszig tartó töréskockázata megközelíti az 50%-ot. Napjainkban több nő hal meg csontritkulásos törésekben, mint a petefészek-, méhnyak- és méhrákos megbetegedésekben együttvéve. Egyetlen jelenleg rendelkezésre álló módszer sem képes a már elvesztett csont kis részénél többet helyreállítani. Ezért nagyon fontos a megelőző kezelés minél korábbi megkezdése.
Az oszteoporózis krónikus, progresszív anyagcsere-betegség, amely az egész csontvázat érintheti. Különösen gyakori a posztmenopauzában lévő nők körében, és megfelelő beavatkozás nélkül a csonttörések jelentősen megnövekedett kockázatához vezet. A csontritkuláshoz tipikusan társuló törések a csípő-, csigolya- és alkarcsonttörések (Colles-törés). Mivel azonban a csonttömeg csökkenése általános folyamat a csontvázban, az időseknél előforduló törések szinte mindegyike csontritkulás következménye.
Az oszteoporózis a leggyakoribb metabolikus csontbetegség, azonban valós előfordulását nehéz megállapítani, mivel a szövődmények megjelenéséig tünetmentes betegség, ami a többféle etiológiával együtt (1. táblázat) megnehezíti a betegségben szenvedők azonosítását.
A csontritkulás közvetlen számszerűsítése az általános népességben nem lehetséges, mivel a csonttömeg-vizsgálatok drágák és ki vannak téve mintavételi hibáknak, amelyek korlátozzák értéküket. Ezért a csontritkulás gyakoriságának meghatározásához olyan közvetett mutatókat kell használni, mint például a folyamat által okozott törések, amelyekről nyilvántartott adatok állnak rendelkezésre.
Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint az 50 év feletti nőknél 30%-ra, a férfiaknál 8%-ra becsülik a gyakoriságot, a 70 év feletti nőknél pedig 50%-ra emelkedik. Spanyolországban a csontritkulás jelenleg 3,5 millió embert érint, és évente 30 000 csípőtörés, 66 000 csigolyatörés és 25 000 csontritkulás eredetű, az orsócsont disztális végtagjának törése történik. Mindezen okok miatt a csontritkulást “a 21. század járványának” nevezik.
A jövőbeli előrejelzések szerint a csonttörések száma növekedni fog, és a következő 50 évben akár meg is duplázódhat. Ez a népesség élettartamának növekedésével magyarázható, így a veszélyeztetettek aránya sokkal nagyobb, de nem csak ezek a demográfiai változások az egyedüli okok, mivel a testmozgás csökkenése, a testmagasság növekedése és a környezeti tényezők változása is szerepet játszhat.
Megelőzés
A csontozat fejlődésének korai szakaszától (gyermek- és serdülőkor) kezdve hatékony megelőző stratégiákat kell bevezetni a csontritkulás következményeinek minimalizálása érdekében. E tekintetben a céloknak a következőknek kell lenniük:
A csontváz fejlődésének optimalizálása és a maximális csonttömeg elérése.
A másodlagos csontritkulás ismert okainak és tényezőinek elkerülése.
A csontváz szerkezeti integritásának megőrzése.
A törések megelőzése.
Táplálkozás
A normális növekedéshez elengedhetetlen a megfelelő táplálkozás. A kiegyensúlyozott, kalóriában és tápanyagokban megfelelő étrend elengedhetetlen az összes szövet, köztük a csontok fejlődéséhez. Ezenkívül a kalcium a legfontosabb tápanyag a megfelelő csúcscsonttömeg eléréséhez, valamint a csontritkulás megelőzéséhez és kezeléséhez. Elegendő adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy megfelelő kalciumbevitelt ajánljunk a különböző életszakaszokban (2. táblázat).
A fejlett országokban az alacsony kalciumbevitelhez hozzájáruló tényezők a tejtermékek, zöldségek és gyümölcsök alacsony fogyasztása, valamint a kalciumban szegény italok magas fogyasztása.
Fizikai aktivitás
A fizikai aktivitás számos egészségügyi előnnyel jár minden korosztály számára. A testmozgás csontszerkezetre gyakorolt konkrét hatásait megfigyelési tanulmányokban és randomizált klinikai vizsgálatokban értékelték. Erős bizonyíték van arra, hogy a korai életkorban végzett fizikai aktivitás hozzájárul a nagyobb csúcscsonttömeghez, valamint arra utaló adatok, hogy az ellenállóképesség és az ütéses testmozgás lenne a legkedvezőbb. Az élet középső szakaszában végzett testmozgás számos előnnyel jár, de kevés tanulmány készült a csontszövetre gyakorolt hatásáról. Másrészt egyértelműnek tűnik, hogy a fizikai aktivitás az élet hatodik évtizedétől kezdve nincs jelentős hatással a csontvesztés mértékére; ugyanakkor növeli az izomtömeget, a koordinációt és az állóképességet, ami kedvezően hat a csontok mikroarchitektúrájára és az esések megelőzésére, hozzájárulva a későbbi életkorban az önellátás és az életminőség javulásához. Egyes vizsgálatok 25%-os csökkenést mutattak ki az esések kockázatában, de nincs bizonyíték arra, hogy a testmozgás befolyásolja a csonttörések előfordulását.
Gonádi szteroidok és növekedési faktorok
A pubertás során a gonádi szteroidok növelik az ásványi sűrűséget és a csúcscsonttömeget, és mindkét nemnél befolyásolják a csontszövet egész életen át tartó fenntartását. A menarche kezdetének életkora, az oligo- vagy amenorrhoeás ciklusok jelenléte és a menopauza életkora egyértelműen befolyásolja a csont mineralizációjának értékeit és fenntartását. Hasonlóképpen, a serdülő és felnőtt férfiak tesztoszterontermelése fontos a megfelelő csonttömeg elérésében és fenntartásában. Másrészt az ösztrogének a férfiak csontvázának növekedésében és érésében is szerepet játszanak. Így a pubertás késleltetésében és a hipogonadizmus különböző formáiban bekövetkező változásokat korrigálni kell a csontsűrűségre gyakorolt káros hatások elkerülése érdekében. Másrészt a növekedési hormon és bizonyos növekedési faktorok (különösen az I. típusú inzulinszerű növekedési faktor), amelyek elsősorban a pubertáskorban választódnak ki, felnőttkorban is jelentős hatást gyakorolnak a csontok integritásának fenntartására.
Tabak
Bizonyítottak a dohányzásnak a csontszövet integritására gyakorolt kedvezőtlen hatásai. Így a dohányosok általában vékonyabbak, a menopauzát korábbi életkorban élik meg, az endogén ösztrogének fokozott katabolizmusát tapasztalják, és nagyobb a törések előfordulása.
Farmakológiai beavatkozások
A kalcium- és D-vitamin-pótláson kívül különböző farmakológiai beavatkozásokat értékeltek a csontritkulás kockázati tényezőivel rendelkező személyeknél. E tekintetben a kockázati tényezőkkel és a csontritkulás denzitometriai kritériumaival rendelkező posztmenopauzában lévő nők fogékonyak a megelőző kezelésre. Így az ösztrogének, az etidronát, az alendronát és a raloxifen hatásosnak bizonyultak a csontvesztés megelőzésében. Tekintettel azonban lehetséges mellékhatásaikra és a törések megelőzése érdekében kezelendő betegek nagy számára, alkalmazásukat különleges esetekre kell korlátozni, kivéve, ha a kezelést a csontritkulás megelőzésén kívül más tényezők is indokolják. Külön figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akik hosszabb ideig glükokortikoid-kezelést igényelnek (7,5 mg prednizon vagy azzal egyenértékű kezelés több mint három hétig). Ezekben az esetekben a biszfoszfonátokkal (alendronát vagy risendronát) végzett farmakológiai beavatkozás hatásosnak bizonyult.
Kezelés
A csontritkulás kezelése messze nem kielégítő. Ehhez két körülmény járul hozzá:
A csontreszorpció késleltetését célzó kezelések sokkal hatékonyabbak, mint a remineralizációt elősegítő kezelések. Ez azt jelenti, hogy a kezelésnek megelőzőnek kell lennie, és még azelőtt el kell kezdeni, hogy a csontszerkezet pusztulása visszafordíthatatlanná válna.
A kockázati tényezők azonosításának nehézsége. Az epidemiológiai adatok azt mutatják, hogy a csontsűrűségnek az átlagtól való minden standard eltérésnyi csökkenésével a csonttörés relatív kockázata 2-3-szorosára nő. Pontos mérőberendezések azonban nem állnak széles körben rendelkezésre (a legjobb technika a kettős energiájú röntgenabszorpciómérés). Nincs szisztematikus mérés a lakosság körében, és az sem egyértelmű, hogy ez indokolt lenne. A csontritkulást hagyományosan az első töréskor diagnosztizálják.
A fenti tényezők kombinációja két kedvezőtlen következménnyel jár. Az első az, hogy megelőző kezelésekhez vezet anélkül, hogy a kockázati csoportok pontos azonosítása egyszerű lenne. Az ösztrogénterápia, a legtapasztaltabb és talán leghatékonyabb kezelés, jól szemlélteti a helyzetet: a maximális hatékonyság érdekében a lehető leghamarabb a menopauza után kell elkezdeni, mielőtt a túlzott ásványi tömegvesztés (amely a korai posztmenopauzális években felgyorsul) bekövetkezne. Ez azt jelenti, hogy a kezelést 50-60 éves korban kell elkezdeni egy olyan állapot megelőzésére, amely általában 70-80 éves korban jelentkezik, anélkül, hogy azt abba lehetne hagyni, mivel a csonttömeg megőrzésével kapcsolatos előnyök a kezelés abbahagyásával gyorsan elvesznek. Látható az érdeklődés a potenciális betegek pontos azonosítása iránt, valamint a választott kezelés előny/kockázat arányának fontossága.
A helyzet második kedvezőtlen következménye a kezelések előny/kockázat aspektusának ismeretének hiánya. Az ismeretek hiánya főként annak tudható be, hogy az ásványi sűrűség és a törések kockázata csak nagy vonalakban hozható összefüggésbe. Ez azt jelenti, hogy egy kezelés hatásosnak minősítéséhez nem elegendő a csontsűrűségben mutatkozó jelentős különbségek bizonyítása (ami a jelenlegi módszerekkel viszonylag egyszerű), hanem a törések előfordulási gyakoriságában mutatkozó különbségeké, amihez nagyon hosszú, nagy betegszámmal végzett vizsgálatokra van szükség.
Ezért az olyan gyakori kezelések terápiás hatékonyságára, mint az ösztrogének vagy a kalcitonin, csak a közelmúltban sikerült valódi bizonyítékot szerezni, és az epidemiológiai jellegű bizonyítékok sokkal bőségesebbek, mint a kontrollált klinikai vizsgálatokon alapulóak. Ehhez kapcsolódóan azt találjuk, hogy a vizsgálatok többségét közvetlenül a menopauza utáni időszakban végzik, és nem abban a korcsoportban, ahol a törések többsége általában bekövetkezik (70 év felett). Jelenleg nincsenek összehasonlító hatékonysági vizsgálatok a különböző gyógyszerek között.
Ezzel szemben a csontritkulás törés előtti diagnosztikájában előrelépés történt. A WHO csontsűrűségen alapuló osztályozása, amely a csontritkulást a fiatal felnőttekénél 2,5 standard eltéréssel alacsonyabb csontsűrűségként határozza meg (3. táblázat), befolyásosnak bizonyult.
A biokémiai markerek mérése még gyerekcipőben jár, de a jövőben a veszélyeztetett csoportok jobb azonosításának egyik módja lehet.
A 4. táblázat a csontritkulás kockázati tényezőit mutatja be a posztmenopauzában lévő nőknél.
Ösztrogének
A demineralizáció késleltetése. A mechanizmus nem jól ismert, de úgy gondolják, hogy közvetlen csontreakcióról van szó, mivel az oszteoblasztokon ösztrogénreceptorokat fedeztek fel.
A csontritkulás kezelései közül az ösztrogénpótló terápia a legtapasztaltabb, és a legtöbb bizonyítékkal rendelkezik a hatékonyságáról. Jelentős különbséget eredményez a csontsűrűségben a kezelt betegek javára, és a bizonyítékok azt mutatják, hogy ez az 5 évnél hosszabb ideig tartó kezelések esetén a csonttörések előfordulásának 35-60%-os csökkenését jelenti. A legjobb eredményeket a gerinctörések megelőzésében érik el, míg a gerincen kívüli csontok töréseit valamivel kevésbé védi az ösztrogénkezelés.
A menopauza utáni időszakban ajánlott minél korábban elkezdeni a kezelést, mivel a csonttömeg csökkenése az első években felgyorsul, bár a legújabb bizonyítékok szerint az ösztrogének védő hatásúak a már kialakult csontritkulás és korábbi csonttörés esetén. A hatékony alternatívák bevezetése azonban a hosszan tartó kezelés mellrákkockázatának régóta fennálló kérdésének újragondolásához vezetett. Az a tendencia, hogy az ösztrogénpótló terápia időtartamát 10-12 évre korlátozzák, majd szükség esetén más gyógyszereket alkalmaznak.
A transzdermális ösztrogének (napi 50 vagy 100 µg-os tapasz) ugyanolyan hatásúak, mint az orális ösztrogének a csontritkulásban.
A hosszan tartó ösztrogénhasználat egyik potenciálisan fontos problémája, hogy képes serkenteni az endometrium proliferációját, ami növeli az endometriumrák kockázatát. Mivel a progesztogének képesek korlátozni ezt az állapotot, társításuk ajánlott az ép méhvel rendelkező nőknél.
Ösztrogénreceptor-modulátorok
A demineralizáció késleltetése. Ezek olyan gyógyszerek, amelyek kölcsönhatásba lépnek az ösztrogénreceptorral, és agonista vagy antagonista hatást fejtenek ki, a szöveti és fiziológiai kontextustól függően. Ezek tipikus ösztrogénhatást fejtenek ki a csontra, és csökkentik a reszorpciót és a csont általános anyagcsere-ciklusát. Az emlő- és méhszövetekben azonban antiösztrogén hatást fejtenek ki, bár ez kisebb uterotróf hatásban nyilvánul meg.
A kalcitonin hatékonysága a csonttömeg megőrzésében hasonló az ösztrogénekéhez, és a hosszú távú nemkívánatos hatások is kisebbek
Az első ilyen típusú gyógyszer, amelyet forgalomba hoztak, a raloxifen volt. A 24 hónapos vizsgálatok 1,2-2%-os növekedést mutatnak a teljes test csontsűrűségében, 1,3-2,4%-os emelkedéssel az ágyéki gerinc és a csípő területén. Az ösztrogénekkel elértekhez hasonló változásokat eredményez a csontciklus biomarkereiben is. Kedvező hatást gyakorol a plazma lipidekre, bár kevésbé kifejezett, mint az ösztrogénekkel elért hatások, különösen a HDL tekintetében. Nem indukál endometriális aktivációt, és úgy tűnik, nem hozható összefüggésbe az emlőrák fokozott kockázatával.
Kalcitonin
A kalcitonin késlelteti a demineralizációt. Ez a hormon részt vesz a csontok kalcium-anyagcseréjének természetes szabályozásában, és fő hatása az oszteoklasztok gátlása.
A kalcitonin hatékonysága a csonttömeg megőrzésében hasonló az ösztrogénekéhez, és a hosszú távú nemkívánatos hatások csekélyek. Egyes betegek számára további előnyt jelent, hogy enyhíti a csontfájdalmat.
A hatékony alkalmazásának fő akadálya a folyamatos injekciós beadás szükségessége volt. Emiatt és gazdasági megfontolások miatt a csontritkulás megelőzésével kapcsolatos tapasztalatok meglehetősen korlátozottak, annak ellenére, hogy a gyógyszert széles körben alkalmazzák ebben az országban. 1992-ig nem volt klinikai bizonyíték arra, hogy a csontsűrűségre gyakorolt hatás a csonttörések kockázatának csökkenésében nyilvánulna meg. Az új vizsgálatokat az intranazális beadásra szánt készítmények bevezetése tette lehetővé, amelyek nagymértékben megkönnyítik a folyamatos adagolást. Vannak azonban olyan adatok, amelyek megkérdőjelezik az intranazális kalcitonin hatékonyságát a csontvesztés megelőzésében a friss menopauzában lévő nőknél.
A dózisok 100 NE lazac-kalcitonin – vagy 0,5 mg humán kalcitonin – naponta vagy váltakozva intramuszkulárisan vagy szubkután. Az intranazális út egyértelműen előnyösebb, de a hozzáférhetőségi problémák miatt napi 200 NE adagokra van szükség. Kalciumpótlást gyakran adnak a másodlagos hyperparathyreosis megelőzésére.
Kalcium
Késlelteti a demineralizációt, valószínűleg azért, mert a fokozott kalcaemia gátolja a parathormon-szekréciót.
A kalciumpótlás hasznosságáról változóban van a vélemény. A néhány évvel ezelőtti szkepticizmusról (amely azon alapult, hogy számos vizsgálat nem bizonyította a védőhatást) az új klinikai bizonyítékokon és a korábbi eredmények újraértelmezésén alapuló kedvező hozzáállás felé mozdult el.
Az új értelmezés alapvető kritériuma, hogy a menopauza utáni első 5 év adatainak jelentőségét minimalizálják, mivel a kalcium nem tudja ellensúlyozni az ösztrogénhiány miatt felgyorsult dekalcifikációt. Az eredmények ebben az időszakban a hatékonyság hiányát sugallják, ami nem teljesen valós.
A kezdeti posztmenopauzális időszak után az adatok azt mutatják, hogy a rendszeres kalciumpótlás jelentősen lassítja a dekalcifikáció ütemét. Egy vizsgálat a csípőtáji törések előfordulásának 30%-os csökkenését is kimutatta azoknál a betegeknél, akik napi 1200 mg trikalcium-foszfátot és 800 NE D-vitamint kaptak. A kalcium és a D-vitamin relatív jelentősége az eredményben nem ismert, de feltételezhető, hogy a D-vitamin fő szerepe a kalcium felszívódásának elősegítése. Valójában több olyan vizsgálat, amelyben D-vitamint vagy kalcitriolt (a D-vitamin hormonálisan aktív formája) alkalmaztak kalciumpótlás nélkül, nem mutatott hatást a csonttörések előfordulására.
A fenti okok miatt a kalciumpótlás, amely már amúgy is hagyományos és szinte kötelező kezelés volt a csontritkulásban, mert nem sok alternatíva volt, és intuitívan helyesnek tűnt, egyre nagyobb jelentőségre tesz szert. Az optimális adagot nem állapították meg. A jelenlegi ajánlások szerint napi 1500 mg-ot kell bevenni, 400-800 NE D-vitaminnal együtt. A legjobb, ha több adagban, étkezéskor adjuk be, pezsgő vagy oldódó készítményekkel, hogy megkönnyítsük a felszívódást, amely időseknél gyakran károsodik.
Biszfoszfonátok
Késlelteti a demineralizációt. Ezek a csont ásványi szerkezetét alkotó pirofoszfátok kémiai változatai. A biszfoszfonátok ellenállóbbak a hidrolízissel szemben, mint a pirofoszfátok. A csontritkulásban alkalmazott dózisban nem épülnek be a csontszerkezetbe, hanem a hidroxiapatitkristályok szívódnak fel, és ha már ott vannak, gátolják az oszteoklasztok működését.
A biszfoszfonátokat eredetileg Paget-kórban használták, de a csontritkulásban elért jó eredmények miatt a csontritkulásban is alapvető kezeléssé váltak. Elsőként az etidronát-dinátrium bizonyította hatékonyságát a csontsűrűség növelése és az új törések előfordulásának csökkentése szempontjából, de hátránya, hogy folyamatos használat esetén végül megzavarja a remineralizációt és csontritkulást okoz. Emiatt a kezelésnek szakaszosnak kell lennie (400 mg/nap 2 héten keresztül, 3 havonta megismételve, a kalciumbevitel fenntartásával a szünetben).
Az alendronát egy újabban bevezetett biszfoszfonát, amelyet kifejezetten a csontritkulás kezelésére alkalmas tulajdonságai miatt választottak ki. Fő előnye, hogy folyamatos adagolásban adható, mivel nem befolyásolja hátrányosan a mineralizációt.
A napi 10 mg alendronát adagja 3 év kezelés után növeli a csontsűrűséget az ágyéki gerincben (9%-kal) és a combnyakon (6%-kal), és jelentősen csökkenti a csonttörések előfordulását (50%-kal a csigolyatörések esetében). Ezenkívül az alendronát egyértelmű hatékonyságot mutatott a glükokortikoidok által kiváltott csontritkulás kezelésében és megelőzésében.
A biszfoszfonátok általános hátránya, hogy rosszul szívódnak fel. Törekedni kell arra, hogy ezeket éhgyomorra adják be. Az alendronátot állva és egy pohár vízzel kell bevenni az esetleges nyelőcsőgyulladás megelőzése érdekében.
Nátrium-fluorid
A csont ásványi sűrűségének növekedését idézi elő, valószínűleg az oszteoblasztok stimulálása révén.
A nátrium-fluorid volt az első szer, amely bizonyította, hogy képes a csontsűrűség tartós növekedését előidézni, különösen a trabekuláris csontban.
Az alkalmazásával kapcsolatban továbbra is fenntartások vannak, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy a képződő csont kevésbé ellenálló, mint a normál csont.
A csontritkulás valós népegészségügyi problémának tekintése indokolja a hatékony megelőző és terápiás intézkedések bevezetését
Egy néhány évvel ezelőtti vizsgálat kimutatta, hogy a csontsűrűség növekedése nem jelenti a csigolyatörések csökkenését, és ami még fontosabb, hogy a nem csigolyatörések előfordulása jelentősen megnövekedett. Több mellékhatás jelentkezett, mint más kezeléseknél (fájdalom és synovitis az alsó végtagokban, gyomor-bélrendszeri panaszok, esetleges vérzéssel).
Egy későbbi vizsgálat, amelyben alacsonyabb dózisokat és késleltetett felszabadulású készítményt alkalmaztak, jobb eredményeket hozott mind a terápiás hatékonyság, mind a tolerálhatóság tekintetében. Úgy tűnik, hogy a fluoridok hatékonysága nagymértékben függ a dózistól és a megfelelő kalciumbeviteltől.
A nátrium-fluorid gyomorirritációt okoz, amely csökkenthető, ha a gyógyszert kalciumpótlással együtt adják. Stressztöréseket is okozhat, amely állapotot fájdalmas alsó végtagi szindrómának is neveznek.
Ezért amíg a fluoridok alkalmazásának feltételei nincsenek pontosan meghatározva, addig nem ajánlható széleskörű alkalmazásuk.
Következtetés
A csontritkulás valós népegészségügyi problémának tekintése indokolja a hatékony megelőző és terápiás intézkedések végrehajtását. Ezért az elsődleges célnak az első törés megelőzésének és a csont integritásának megőrzésének kell lennie a csonttömeg növelésével és a csontminőség javításával. A kalcium- és D-vitamin-pótlást a megelőző intézkedések részeként kell ajánlani minden veszélyeztetett egyénnél, valamint kiegészítő intézkedésként, ha csontritkulás elleni gyógyszerek alkalmazása javallt. A rendelkezésre álló bizonyítékok kielégítő eredményeket mutatnak a jelenleg alkalmazott antiresorptív gyógyszerekkel. Ezenkívül a hatékony és biztonságos anabolikus szerek közeljövőbeni forgalomba hozatala lehetővé teszi olyan kombinált kezelési sémák kialakítását, amelyek jelentősen módosítják a betegség lefolyását.
Általános bibliográfia
A Consejo General de COF műszaki osztálya. Catálogo de Especialidades Farmacéuticas. Madrid, 2000.
Farreras P, Rozman C, et al. Medicina interna. 13th ed. Madrid: Mosby/Doyma Libros, 1995; p. 1068-74.
Muñoz-Torres M, Alonso G, Mezquita P. Prevention and treatment of osteoporosis. Endocrinol Nutr 2003;50(1): 1-7.
Pejenaute ME. A csontritkulás problémája (epidemiológia). Jano 2001; 61(1404):55-60.
Rico Lenza H. Osteopenia and osteoporosis. Medicine 2002;8(83):4465-74.
Rodés J, Guardia J, et al. Medicina interna. Barcelona: Masson, 1997; p. 2799-806.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT. Salud Total de la Mujer 2001;3(1):41-8.
Vázquez Fernández F, Vázquez Rodríguez A, Vázquez Rodríguez LT.