Une recherche documentaire a permis de trouver 16 rapports pour lesquels des copies complètes ont été obtenues et lues. Parmi ceux-ci, 10 ont été exclus (fichier supplémentaire 2) car ils ne répondaient pas aux critères d’inclusion. Un certain nombre d’entre eux étaient des articles de synthèse ou d’autres articles contenant des informations cliniques reproduites dans d’autres publications, mais toujours avec une attribution. Lorsque des informations sur les mêmes patients étaient disponibles dans des rapports en double, nous avons utilisé les études contenant le plus grand nombre d’informations cliniques.
Les détails des six études incluses sont donnés dans le fichier supplémentaire 3. Les six études ont été menées dans le cadre d’une administration à domicile après un examen et des conseils professionnels initiaux. Dans cinq des études, il était explicite qu’aucun autre traitement n’était autorisé dans un délai d’au moins quatre semaines après le début de l’essai. La localisation des verrues était principalement vulvaire ou périanale chez les femmes, et pénienne ou périanale chez les hommes. Cinq études ont été menées en Amérique du Nord ou au Royaume-Uni avec une crème d’imiquimod à 5 % ou à 1 % (Aldara, 3M Pharmaceuticals), et une a été menée au Pakistan avec une crème à 2 % fabriquée localement. Cette dernière étude a été incluse malgré le manque de clarté sur la formulation ou la nature de ce qui était appliqué (le titre de l’article indiquait qu’un analogue de l’imiquimod était utilisé). L’intention préalable, cependant, était d’effectuer une analyse de sensibilité, notamment en ce qui concerne la dose. Quatre études ont utilisé des calendriers d’application de 6 à 10 heures pendant la nuit trois fois par semaine, une pendant 24 heures trois fois par semaine, et l’autre (crème à 2 %) appliquée deux fois par jour pendant cinq jours consécutifs avec une période de repos de deux jours avant de répéter le traitement. La durée du traitement était principalement de 16 semaines (une étude était de 8 semaines avec une durée de 24 heures pour chaque application ), avec un suivi supplémentaire de 10 à 16 semaines pour vérifier la récurrence.
Tous les essais ont été décrits comme randomisés et en double aveugle. Aucune étude n’a décrit le processus de randomisation, et deux ont révélé que le traitement et le placebo étaient visuellement identiques. Toutes les études ont décrit de manière adéquate le nombre et les raisons des retraits ou des abandons des essais. Les scores de qualité étaient donc de 3 dans quatre et de 4 dans deux études (fichier supplémentaire 3) sur un score maximal possible de 5 et un score minimal possible de 1.
Toutes les études décrivaient les procédures de diagnostic des verrues génitales. Il s’agissait généralement (quatre études sur cinq) d’une combinaison d’examen clinique complétée par une biopsie et une histologie. Une étude a utilisé des techniques génétiques pour identifier les HPV 6 et 11 . Dans toutes les études sauf une, la surface des verrues était évaluée par inspection et cartographie, et par photographie, de sorte que les verrues présentes initialement pouvaient être identifiées et leur surface calculée et mesurée au fil du temps, et toute nouvelle verrue identifiée de la même manière et sa surface mesurée .
Les populations étudiées étaient toutes des adultes. Cinq d’entre elles comprenaient des hommes et des femmes, bien que l’une d’entre elles comprenait plus de 90 % d’hommes . Une étude n’a examiné que des femmes. La séronégativité du VIH était une exigence dans cinq études, et l’autre n’a examiné que des patients infectés par le VIH .
Efficacité
Limination complète des verrues
La mise en commun des données a été envisagée pour les cinq études avec des patients immunocompétents (et à l’exclusion de la seule étude avec des patients infectés par le VIH ). Des analyses de sensibilité ont été effectuées par concentration d’imiquimod, et par sexe (en utilisant Beutner et al, 1998b comme données pour les hommes, qui constituaient plus de 90% de la population étudiée). Il n’y avait pas suffisamment d’informations (en termes de nombre d’essais) ni de différence dans les traitements (durée, intensité et suivi ultérieur des récidives) pour justifier des analyses séparées.
Une disparition complète des verrues a été rapportée dans les cinq essais portant sur des patients séronégatifs (figure 1). Elle a été obtenue chez 51 % des patients (intervalle de confiance à 95 % de 45 % à 56 %) traités avec la plus forte concentration d’imiquimod (2 % dans un essai, 5 % dans quatre), mais chez seulement 6 % (3 % à 8 %) des patients traités avec une crème placebo. Le NNT était de 2,2 (intervalle de confiance à 95% de 2,0 à 2,6). Cela signifie que deux patients doivent être traités par l’imiquimod à 2 % ou à 5 % pendant 8 à 16 semaines pour que l’un d’entre eux voie ses verrues disparaître complètement (tableau 1). Les résultats de l’imiquimod à 5% dans quatre essais étaient similaires. Un nombre nettement inférieur de patients ont été guéris avec l’imiquimod à 1 % dans deux essais, et pour cette concentration le NNT était de 9,5 (5,9 à 25). Dans trois essais, les résultats étaient plus favorables pour les femmes (clairance moyenne de 72%) que pour les hommes (clairance moyenne de 37%).
Guerres éliminées à la fin du traitement par l’imiquimod 5% (jaune) ou 2% (rouge). La taille du symbole est proportionnelle à la taille de l’étude.
La crème d’imiquimod 5% était significativement plus efficace que la crème d’imiquimod 1% pour la disparition complète des verrues (tableau 1), sans chevauchement des intervalles de confiance des NNT (z = 6,5, p < 0,001). L’imiquimod a été plus efficace chez les femmes (72% d’entre elles ont eu une disparition complète des verrues à la fin du traitement) que chez les hommes (37%) ; il n’y avait pas de chevauchement des intervalles de confiance des NNT (z = 4,2, p < 0,001).
Réduction d’au moins 50% de la surface des verrues
Ce résultat a été rapporté dans quatre essais avec l’imiquimod 5%, où 72% (67% à 78%) des patients ont obtenu ce résultat, contre 20% (15% à 25%) avec le placebo. Le NNT était de 1,9 (1,7 à 2,2). Cela signifie que deux patients doivent être traités par l’imiquimod à 5% pendant 8 à 16 semaines pour que la surface des verrues de l’un d’entre eux soit réduite d’au moins 50% (tableau 1). Un nombre nettement inférieur de patients ont été guéris avec l’imiquimod à 1% dans deux essais, et pour cette concentration le NNT était de 8,1 (4,7 à 30). Le nombre d’essais et de patients disponibles pour l’analyse par sexe était faible (tableau 1), et les résultats étaient plus favorables pour les femmes (85 % en moyenne avec une réduction d’au moins 50 %) que pour les hommes (68 % en moyenne).La crème d’imiquimod à 5 % était significativement plus efficace que la crème d’imiquimod à 1 % pour produire une réduction d’au moins 50 % de la surface des verrues (tableau 1), sans chevauchement des intervalles de confiance des NNT (z = 7,1, p < 0,001). L’imiquimod a été plus efficace chez les femmes (85 % d’entre elles ont obtenu une réduction d’au moins 50 % de la surface des verrues) que chez les hommes (37 %) ; les intervalles de confiance des NNT se chevauchent. Il y avait trop peu d’essais pour donner confiance à cette conclusion, cependant (tableau 1).
Varres complètement guéries et non récidivées
Parce que l’objet du traitement est la disparition des verrues sans récidive, ce résultat a été recherché. Trois essais avec l’imiquimod à 5% ont rapporté le nombre de patients randomisés, le nombre de ceux qui étaient complètement guéris à la fin du traitement, et le nombre de ceux qui étaient complètement guéris à la fin du traitement et chez qui de nouvelles verrues ont été observées dans les 10-16 semaines suivantes. Par conséquent, le nombre de patients remplissant ce résultat a pu être calculé, le nombre de patients randomisés constituant le dénominateur de l’intention de traiter.
Les verrues ont été complètement éliminées et n’ont pas réapparu chez 37% (31% à 43%) des patients traités par imiquimod 5%, et 4% (2% à 6%) des patients traités par placebo. Le NNT était de 3,0 (2,5 à 3,8). Cela signifie que trois patients doivent être traités par l’imiquimod 5% pendant 8 à 16 semaines pour que l’un d’entre eux ait des verrues complètement éliminées et qu’elles ne réapparaissent pas (tableau 1). Beaucoup moins de patients ont été guéris avec l’imiquimod à 1% dans deux essais, et pour cette concentration, le NNT était de 10 (6,4 à 26).
La crème d’imiquimod à 5% était significativement plus efficace que la crème d’imiquimod à 1% pour que les verrues soient complètement éliminées à la fin du traitement et ne réapparaissent pas (tableau 1), sans que les intervalles de confiance des NNT ne se chevauchent (z = 5.2, p < 0,001).
Nouvelles verrues
Trois études ont également rapporté le nombre de nouvelles verrues apparues après le début de l’étude et avant la fin du traitement. De nouvelles verrues sont apparues chez 30% (24% à 36%) des personnes traitées par l’imiquimod 5%, 48% (41% à 55%) des personnes traitées par l’imiquimod 1% et 48% (42% à 55%) des personnes traitées par le placebo. La proportion de nouvelles verrues apparues depuis le début de l’étude et qui avaient complètement disparu à la fin était de 39% (24% à 54% ; 41 patients) avec l’imiquimod 5%, de 21% (12% à 30% ; 78 patients) avec le placebo, et le NNT était de 5,4 (2,8 à 91) (Tableau 1). Cela signifie que pour cinq patients présentant de nouvelles verrues apparues après le début de l’essai, un de plus a vu ses nouvelles verrues disparaître à la fin du traitement par rapport au placebo.
Récurrence
La récidive (définie comme le nombre de patients présentant de nouvelles verrues alors qu’elles étaient auparavant complètement disparues) dans les 10 à 16 semaines suivant la fin de la phase de traitement a été rapportée dans trois essais. La récidive est survenue chez 18/112 patients (16% ; intervalle de confiance à 95% de 9% à 23%) parmi ceux traités par l’imiquimod 5%, 2/30 (7% ; 2% à 16%) parmi ceux traités par l’imiquimod 1%, et 1/13 (8% ; -7% à 22%) parmi ceux traités par le placebo. Pour les trois grands essais, 121/254 patients avaient des verrues éliminées à la fin du traitement avec l’imiquimod 5%, et seulement 27/121 (22%) d’entre eux ont eu une récidive ou une réinfection.
Utilisation d’effets aléatoires
Parce que les études étaient cliniquement homogènes, un modèle à effets fixes a été utilisé pour calculer les bénéfices relatifs. L’utilisation d’un modèle à effets aléatoires n’aurait fait aucune différence appréciable, à l’exception du résultat du nombre de patients présentant une réduction de 50 % de la surface des verrues avec 1 % d’imiquimod. Le bénéfice relatif de 1,5 (1,1 à 2,1) trouvé avec un modèle à effets fixes serait passé à 1,5 (1,0 à 2,4) en utilisant des effets aléatoires.
Evénements indésirables
Dans le fichier supplémentaire 4, les détails de la façon dont les événements indésirables ont été mesurés sont présentés, ainsi que les événements indésirables et les retraits. La plupart des études ont évalué les réactions cutanées locales au site d’application de la crème à l’aide d’échelles de patients et de médecins, bien que tous les résultats n’aient pas été rapportés uniformément.
Les effets indésirables couramment rapportés étaient des démangeaisons localisées, un érythème, une brûlure et une érosion ou une excoriation. Les taux d’effets indésirables modérés ou graves sont indiqués dans le fichier supplémentaire 4. Ils n’ont pas été regroupés car il n’était pas clair que les résultats étaient les mêmes, le nombre de patients inclus comme dénominateur n’était pas clair et les informations n’étaient pas toujours données pour l’imiquimod et le placebo. Les nombres nécessaires pour nuire n’ont pas pu être calculés, pas plus qu’un pourcentage global pondéré de patients présentant des réactions modérées ou graves. Les études ont indiqué que lorsque des réactions locales causaient des problèmes, un « congé » temporaire du traitement les inversait, après quoi le traitement reprenait.
Les retraits et la raison des retraits étaient clairement décrits. Toutes les causes de retrait ont été données, principalement avec l’affectation au groupe de traitement. Les retraits liés au traitement comprenaient les retraits pour cause d’effets indésirables, et pour cause d’absence d’effet. Les retraits pour cause d’effets indésirables étaient également indiqués, de sorte que les taux de retrait pour cause de manque d’effet pouvaient être calculés.
Pour le retrait pour cause d’effets indésirables, il n’y avait pas de différence entre le placebo et l’imiquimod à toutes les concentrations (risque relatif de 1,7 ; intervalle de confiance à 95 % de 0,4 à 9,9) ou la crème à 5 % (risque relatif de 1,9 ; 0,4 à 10, tableau 2). L’abandon pour cause de manque d’efficacité a été décrit dans cinq études, et le regroupement des informations provenant de la concentration la plus élevée d’imiquimod dans chaque essai (2 % ou 5 %) a montré que 1,7 % (0,3 % à 3,1 %) des patients ont abandonné pour cause de manque d’effet avec l’imiquimod, contre 7,4 % (4,3 % à 11 %) avec le placebo. Le risque relatif était de 0,3 (0,1 à 0,7) et le NNH de -18 (-11 à -48). Cela signifie que pour 18 patients traités par l’imiquimod 2 % ou 5 %, un patient de moins abandonnera le traitement en raison de l’absence d’effet par rapport à ce qui se serait passé avec le placebo.
Imiquimod chez les patients infectés par le vih
L’unique étude qui a été menée dans ce contexte a montré peu de bénéfices en termes de verrues complètement éliminées (fichier supplémentaire 3). La proportion de verrues dont la surface a été réduite d’au moins 50 % était de 38 %, ce qui est nettement supérieur à la proportion de 14 % obtenue avec le placebo (fichier supplémentaire 3). L’apparition de nouvelles verrues était similaire. Les effets indésirables étaient similaires à ceux des personnes non infectées par le VIH, bien qu’un homme ait présenté un gonflement et une douleur du prépuce et du gland du pénis suffisants pour nécessiter une circoncision.