McDonnell voitti Obie-palkinnon parhaasta naispääosasta vuonna 1981 näytelmästä Still Life. Broadwaylla hän on esiintynyt produktioissa Execution of Justice, The Heidi Chronicles ja Summer and Smoke.
Yli 21 vuotta kestäneen teatteri- ja televisiotyöskentelyn jälkeen McDonnell teki läpimurtonsa elokuvissa vuonna 1990 roolihahmona Stands with a Fist, sioux-intiaanien kasvattama amerikkalaisten uudisasukkaiden tytär Kevin Costnerin elokuvassa Dances with Wolves. Graham Greenen hahmon Kicking Birdin adoptiotytärtä esittävä McDonnell, joka oli tuolloin 37-vuotias, oli vain 10 kuukautta nuorempi kuin Greene ja alle kaksi vuotta nuorempi kuin Tantoo Cardinal, joka esitti Black Shawlia, hänen adoptioäitiään. Hän oli roolistaan ehdolla parhaan naissivuosan Oscar-palkinnon saajaksi.
McDonnellin rooli elokuvassa Intohimokala (1992) toi hänelle toisen Oscar-ehdokkuuden, tällä kertaa parhaan naispääosan Oscar-palkinnon. Hänen muita merkittäviä elokuviaan ovat Grand Canyon (1991), Sneakers (1992), Independence Day (1996) ja Donnie Darko (2001). McDonnell näytteli myös Patrick Swayzen kanssa elokuvassa Tiger Warsaw vuonna 1988. Vuonna 1997 hän näytteli tuomaria elokuvassa 12 vihaista miestä.
Televisiossa McDonnell sai ensimmäisen vakituisen roolinsa vuonna 1980 saippuaoopperassa As the World Turns. Hän näytteli vuonna 1984 lyhytikäisessä lääkärikomediassa E/R. Sattumalta hän vierailee vuonna 2001 NBC:n samannimisessä lääkärisarjassa ER. Hän oli ehdolla Emmy-palkinnon saajaksi roolistaan sarjassa Eleanor Carterina. Hän näytteli Tri Virginia Dixonia, kirurgia, jolla on Aspergerin oireyhtymä, kolmessa Grey’s Anatomy -sarjan jaksossa vuosina 2008 ja 2009.
McDonnell näytteli vuonna 2003 minisarjassa Battlestar Galactica Laura Roslinia. Minisarja johti viikkosarjaan, jossa McDonnell toisti Laura Roslinin roolinsa. Sarja päättyi maaliskuussa 2009. McDonnell sai maailmanlaajuista tunnustusta suorituksestaan sarjassa, josta osa näytettiin, kun hänet kutsuttiin Yhdistyneisiin kansakuntiin retrospektiiviin ja keskusteluun Edward James Olmosin (amiraali Adama) kanssa.
McDonnell osallistui Battlestar Galactica -nimiseen erikoisistuntoon vuoden 2009 World Science Festivalilla. Sessiossa olivat mukana myös Michael Hogan sekä tiedemiehet Nick Bostrom ja Kevin Warwick. Vuonna 2011 hän esiintyi Kate Robertsin roolissa, joka on Emma Robertsin hahmon äiti Scream 4 -elokuvassa.
McDonnellilla oli vuosina 2009-2012 toistuva rooli The Closer -sarjassa ylikomisario Sharon Raydorina, poliisikapteenina Force Investigation Divisionissa, joka ottaa usein yhteen Kyra Sedgwickin Golden Globe- ja Emmy-palkitun hahmon kanssa. McDonnell sai roolista Emmy-ehdokkuuden erinomaisesta vierailevasta naispääosasta draamasarjassa vuonna 2011.
Kun The Closer päätti viimeisen kautensa 2012, McDonnellin hahmo jatkoi pääroolissa spin-off-sarjassa Major Crimes, joka sai ensi-iltansa 13. elokuuta 2012 ja päättyi lopullisesti tammikuussa 2018 hänen hahmonsa Sharon Raydorin kuolemaan.