Invasiivinen karsinooma, joka ei ole erityyppinen (IC-NST)
Synonyymit: invasiivinen duktaalinen karsinooma (HVK); duktaalinen; HVK, jota ei ole eritelty muulla tavoin (NOS).
IC-NST diagnosoidaan rintasyövän erikoistyyppien poissulkemisen perusteella; erikoistyyppiin viittaavia piirteitä voi olla vain enintään 50 % leesiosta. Ryhmälle ei ole määritelty sisällyttämisominaisuuksia.
Kantavuus: IC-NST-diagnoosi muodostaa suurimman osan rintasyövistä, koska se sisältää kaikki tapaukset, jotka eivät sovi niin sanottuihin ”erityistyyppien” luokkiin; raporttien mukaan tämä osuus on 40-75 prosenttia. IC-NST-diagnoosin jälkeinen viiden vuoden eloonjäämisaste on 70-90 %.
Riskitekijät: Rintasyöpään sairastumisen riskiin vaikuttavat monet tekijät, kuten geneettinen riski, ympäristö ja elintavat. Ennen kaikkea lisääntyvä ikä ja naissukupuoli lisäävät riskiä, samoin kuin aiempi invasiivinen tai hyvänlaatuinen sairaus. Geneettinen riski on erityisen tärkeä rintasyövän kohdalla, sillä kasvaimet syntyvät perinnöllisistä mutaatioista, jotka ovat periytyviä korkean penetranssin omaavissa geeneissä, kuten BRCA1- ja BRCA2-geeneissä. Rintasyöpäriskiin liittyvien geneettisten lokusten tunnistamiseksi on tehty lukuisia genomin laajuisia assosiointitutkimuksia (GWAS), joita on tähän mennessä tehty yli 100, myös rintasyövän tiettyjen alatyyppien osalta. Eri lokusten geneettisen statuksen aiheuttamat erilaiset riskit on äskettäin yhdistetty BRCA1/2-mutaation kantajien polygeeniseksi riskipisteytykseksi, joka voisi parantaa nykyisiä riskin ennustamisalgoritmeja ja antaa parempaa tietoa nykyisestä syöpäriskin hallinnasta. Säteilylle ja kemikaaleille altistumisen uskotaan lisäävän rintasyöpäriskiä jonkin verran, kun taas yhä useammin elämäntapatekijät, kuten alkoholinkäyttö, runsas lihavuus ja vähentynyt fyysinen aktiivisuus, vaikuttavat negatiivisesti riskitasoihin. Lisääntymishistorialla on vahva yhteys rintasyöpäriskiin; naisilla, joilla on varhain alkanut menarche, jotka ovat nulliparisia tai joilla ensimmäinen synnytys on myöhässä tai joilla vaihdevuodet alkavat myöhään, diagnosoidaan useammin rintasyöpä. Suojaavat vaikutukset ovat hormonireseptoristatukselle ominaisia; varhainen ikä ensimmäisessä täysiaikaisessa synnytyksessä suojaa vain ER-positiiviselta (estrogeenireseptori) rintasyövältä. Imetyksellä katsottiin aikoinaan olevan voimakkaasti riskiä suojaava vaikutus, mutta tämä vaikutus ei ole niin suoraviivainen kuin alun perin luultiin, ja pitkäaikainen, kumulatiivinen imetys saattaa olla tärkeintä. Pariteetti ja imetys muuttavat endogeenisia hormoniprofiileja, ja kuukautisten loppuminen (myös jossain määrin imetyksen aikana) minimoi kudosten altistumisen korkeammille estrogeenitasoille. Steroidiluokilla, kuten androgeeneilla, estrogeeneillä ja progestogeeneillä, onkin tärkeä rooli rintasyövän kehittymisessä. Sisäisten hormonien vaikutusten lisäksi myös ulkoiset hormonit muuttavat naisen rintasyöpäriskiä. Suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden ja hormoneja vapauttavien kohdunsisäisten laitteiden on osoitettu vaihtelevasti muuttavan naisten rintasyöpäriskiä. Suun kautta otettavien ehkäisyvälineiden muuttuneet koostumukset ovat todennäköisesti parantaneet riskitilannetta, samoin kuin vaihdevuosien jälkeiset hormonikorvaushoidot, mutta myös muut muuttujat, kuten hoidon kesto, vaikuttavat riskiin. Viimeaikaisia muutoksia formulaatioissa ei ole vielä arvioitu prospektiivisesti.
Pathology: IC-NST-diagnoosi perustuu kaikkien ”erityistyyppien” poissulkemiseen; IC-NST edustaa kaikkien ei-”erityisten” rintasyöpien kokonaisuutta. Tätä varten ei ole olemassa ylimääräisiä sisäänottokriteerejä, ja termi IC-NST voi sisältää kaikenlaisten marginaalien (infiltratiiviset, työntyvät) ja arkkitehtuurien (koordit, trabekkelit, klusterit, kiinteä kasvu) kasvaimet. Solutasolla vaihtelu jatkuu, ja tumat ovat joko yhtenäisiä tai pleomorfisia, niissä on tai ei ole näkyviä nukleoleja ja mahdollisesti runsaasti sytoplasmaa. Mitoosit voivat olla laajoja tai harvinaisia.
Molekyylipatologia ja genetiikka: Koska kyseessä on poissulkemisdiagnoosi, ei ole olemassa merkittäviä molekyylipatologisia erityispiirteitä; IC-NST käsittääkin molekyylipiirteiden koko skaalan. Geeniekspressioprofiilitutkimukset ovat osoittaneet, että IC-NST-kasvainprofiilit voidaan luokitella erilaisiin luontaisiin alatyyppeihin, kuten basaaliseen, HER2- ja luminaaliseen (A ja B), ja tästä lähestymistavasta on kehitetty nanoString-paneelia (ProSigna®) käyttävä prognostinen testi. Kansainvälisen syöpägenomikonsortion uraauurtavassa tutkimuksessa sekvensoitiin 560 rintasyövän koko genomi ja tunnistettiin 93 somaattista rintasyövän ajurigeeniä. Yhdessä The Cancer Genome Atlas -konsortion uraauurtavan työn kanssa on selvää, että rintasyövän yleisimmin muuttuneet ajurigeenit ovat TP53, PIK3CA, MYC, CCND1, PTEN ja ERBB2. Nämä mutaatiot aktivoivat PI3-kinaasi/AKT-signalointireittiä ja tukahduttavat JUN/MAPK-reittejä, jotka ovat rintasyövän kehittymisen kannalta kriittisiä reittejä. Mutaatiosignatuurien maisema määriteltiin myös, ja tunnistettiin 12 emäksen substituutiosignatuuria ja 6 uudelleenjärjestäytymissignatuuria, mikä korostaa DNA-vaurioiden korjausprosessien ja muun muassa BRCA1- ja BRCA2-mutaatiosignatuurien merkitystä rintasyövässä.
Mikroympäristö, mukaan lukien immuunivaste: Rintakasvaimen mikroympäristö koostuu solunulkoisesta matriisista, liukoisista tekijöistä (sytokiinit, hormonit) ja erilaisista solutyypeistä, kuten fibroblasteista, endoteelisoluista ja immuunisoluista. IC-NST:ssä voi esiintyä immuuni-infiltraattien kirjo (niukasta reippaaseen).
Stadiointi ja luokittelu: Rintakasvainten porrastukseen käytetään American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM-porrastusjärjestelmää. Tammikuusta 2018 alkaen otetaan käyttöön AJCC:n 8. painos. Se on päivitetty siten, että se sisältää biologiset merkkiaineet (estrogeenireseptori, progesteronireseptori ja HER2 (ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2)) sekä genomitestejä (ks. jäljempänä), jotka yhdessä TMN:n kanssa voivat luokitella kasvaimen uudelleen hoitoa varten. T mittaa kasvaimen kokoa (< 2 cm, 2-5 cm ja > 5 cm) ja sitä, onko kasvain tunkeutunut rintakehän seinämään; N tarkoittaa niiden imusolmukkeiden lukumäärää, joissa on merkkejä kasvainsolujen esiintymisestä (0, 1-3, 4-9, > 10 positiivista solmua) ja solmun sijaintia solmupistejärjestelmässä; ja M mittaa etäetäpesäkkeitä. Imusolmukkeiden tila esittelyhetkellä on kriittinen ennustetekijä, samoin kuin etämetastaasien esiintyminen; mitä suurempi vaihe, sitä pidemmälle edennyt tauti. IC-NST-kasvaimet edustavat diagnoosivaiheiden kirjoa. Rintakasvainten rutiinidiagnostinen arviointi edellyttää luokittelua, tubulus- tai rauhasmuodostuksen arviointia, ydinpleomorfiaa ja mitoosien määrää. Bloomin ja Richardsonin menetelmän Elstonin ja Ellisin muunnosta käytetään tavallisesti, ja luokitus on erittäin ennustava osa tyypillistä diagnostista patologista raporttia. Lopullinen luokituspistemäärä (1, 2 tai 3) lasketaan yksittäisten osatekijöiden pistemääristä, jotka vastaavat yleisesti ottaen hyvin erilaistunutta, kohtalaisesti erilaistunutta ja huonosti erilaistunutta. Vaiheen osalta IC-NST-kasvaimet edustavat diagnoosihetkellä eri asteiden kirjoa (taulukko 1).
Taulukko 1. IC-NST-kasvaimet. Rintakasvainten luokittelu
| Komponentti | Pistemäärä |
|---|---|
| Tubulus-/asiini-/rauhasmuodostuma | |
| Kasvaimen enemmistö (> 75 %) | 1 |
| Mittainen (10-75 %) | 2 |
| Vähäinen tai ei lainkaan (< 10%) | 3 |
| Ydinatypia | |
| Pieni, säännöllinen, yhtenäiset ytimet | 1 |
| Keskinkertaisesti suuremmat ytimet, joissa vaihtelevuus lisääntyy | 2 |
| Merkittävää vaihtelua; suuret tumat, vesikulaarinen kromatiini, usein näkyvät nukleolit | 3 |
| Mitoosit (per 10 suuritehokenttää; 0.50 mm halkaisija) | |
| 7 tai vähemmän | 1 |
| 8-14 mitoosia | 2 |
| 15 tai enemmän | 3 |
Prognostiset ja ennustavat biomarkkerit: Tunnetuimmat rintasyövän ennusteelliset biomarkkerit ovat ER (estrogeenireseptori), PR (progesteronireseptori) ja HER2 (ihmisen epidermisen kasvutekijän reseptori 2). Näiden merkkiaineiden ilmentymistä arvioidaan immunohistokemiallisesti ja in situ -hybridisaatiolla, ja ne ovat osa rintasyövän diagnostisen patologian kultaista standardia ja itse asiassa hoidon kliinisiä parametreja. Näiden biomarkkereiden positiivinen ilmentyminen korreloi potilaan hyvän ennusteen kanssa. Kaikkien kolmen merkkiaineen osalta kolmoisnegatiivisiksi luokitelluilla potilailla on yleensä huono ennuste. ER ja HER2 luokitellaan myös ennustaviksi biomarkkereiksi, ja ER:n positiivinen ilmentymä viittaa estrogeenin vastaisten hoitojen, kuten selektiivisten estrogeenireseptorimodulaattoreiden (esim. tamoksifeeni), selektiivisten estrogeenireseptorin hajottajien (esim. fulvestrantti) ja aromataasin estäjien (esim. anastratsolin) käyttöön. Edellyttäen, että kasvaimessa on merkittävä ERBB2 (HER2) -geeniannoksen monistuminen, voidaan määrätä Herceptinia tai muuta HER2:een kohdistuvaa lääkettä. Käynnissä on tutkimuksia, joissa selvitetään joko tyrosiinikinaasien pienimolekyylisten estäjien tai mutatoituneeseen EGFR:ään kohdistuvien monoklonaalisten vasta-aineiden tehoa erityisesti kolmoisnegatiivisessa rintasyövässä.
Nottinghamin ennusteindeksiä sovelletaan myös laajalti, ja se on algoritmi, joka perustuu kasvaimen koon, positiivisten solmujen lukumäärän ja kasvaimen asteen arviointiin. Tuotettu pistemäärä korreloi 5 vuoden eloonjäämislukujen kanssa. Yli 15 vuotta sitten julkaistuissa merkittävissä geeniekspressioprofilointitutkimuksissa määritettiin rintasyövän luontaiset alatyypit luminaalinen A, luminaalinen B, HER2-rikastunut ja basaalinen, pitkälti proliferaatioon ja hormoneihin liittyviin reitteihin perustuen. MRNA:n ilmentymisen monistepohjainen profilointi määritteli 50 geenin paneelin (PAM50), jolla tarkennetaan tätä jaottelua, mutta myös immunohistokemiallisia korvikkeita käytetään suhteellisen laajalti, ja ne on hyväksytty St. Gallenin asiantuntijakonsensuksessa. Neljä luontaista alatyyppiä ovat ennusteellisia, ja yhdessä kasvaimen koon ja imusolmukkeiden tilan kanssa ne ovat tärkeimmät rintasyöpäpotilaiden lopputulosta ennustavat tekijät. Kliinisessä käytössä on useita molekyylidiagnostisia tunnuksia, jotka pystyvät vaihtelevasti ennustamaan kemoterapian todennäköisen hyödyn tai, mikä vielä tärkeämpää, sen, vaikuttaisiko adjuvanttisen kemoterapian antamatta jättäminen potilaan lopputulokseen. Testeihin kuuluvat MammaPrint®, OncotypeDx®, ProSigna®, EndoPredict® ja MapQuant Dx™, ja niillä on erilaisia sisäänottokriteerejä, jotka riippuvat patologisista ominaisuuksista, kuten ER-statuksesta, imusolmukepositiivisuudesta ja kasvaimen varhaisesta vaiheesta.