Hepatotoksisuus

Miten voin olla varma, että potilaalla on lääkkeen aiheuttama maksavaurio?

Ongelman kuvaus

Hepatotoksisuus, termi, jota käytetään kuvaamaan maksavaurioita, joihin liittyy mahdollinen maksan toimintahäiriö, on laaja käsite. Tämän luvun yhteydessä keskitytään ei-asetaminofeenilääkkeiden aiheuttamaan maksatoksisuuteen eli idiosynkraattiseen lääkkeiden aiheuttamaan maksavaurioon (DILI). Vaikka DILI on suhteellisen harvinainen suhteessa erilaisiin kroonisiin maksasairauksiin, kuten virushepatiittiin, alkoholiperäiseen ja ei-alkoholiperäiseen rasvamaksasairauteen sekä metabolisiin maksasairauksiin, kuten hemokromatoosiin, sen tunnistaminen on tärkeää. Uskotaan, että DILI:tä esiintyy 1 tapauksesta 10 000:sta 1 tapaukseen 100 000:sta, mutta DILI:n todellisen esiintyvyyden tarkkuutta rajoittavat aliedustus ja selkeiden diagnostisten kriteerien sekä asianmukaisen seurannan puute. On tärkeää tunnistaa DILI varhaisessa vaiheessa, koska ongelman tunnistaminen ja haitallisen lääkkeen käytön lopettaminen on ratkaisevan tärkeää maksavaurion korjaamiseksi. Itse asiassa tiedot viittaavat siihen, että kun keltaisuus ilmaantuu, kuolleisuus lähestyy 10 %:a.

Taulukkomuotoinen tai taulukkomuotoinen luettelo piirteistä ja oireista

Mitkä ovat lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion kliiniset tunnusmerkit?

DILI:tä voi esiintyä missä tahansa iässä, mutta suurin osa raportoiduista tapauksista sattuu vuotiaiden ja 65-vuotiaiden välillä. Tyypillisesti kyse on yhdestä lääkkeestä (>70 %). Kasviperäiset tai ravintolisät ovat yhä yleisempiä DILI:n aiheuttajia, ja niiden osuus kaikista tapauksista on 9 %.

Kliiniset oireet vaihtelevat huomattavasti oireettomista maksaentsyymien kohoamista syvään keltaisuuteen ja akuuttiin maksan vajaatoimintaan. Kuten aiemmin mainittiin, keltaisuuteen liittyy 10 prosentin kuolleisuusriski. Maksaentsyymien kohoamiset voidaan luokitella kolmeen eri malliin:

1. Hepatosellulaarinen: 57-58%

2. Sekamuotoinen hepatosellulaarinen/kolestaattinen: 20-22 %

3. Kolestaattinen: 20-23 %

Yli 1100 ihmisen nauttimaa yhdistettä on yhdistetty DILI:hin. Yleisimpiä lääkkeitä, jotka on yhdistetty DILI:hin, ovat:

• Antimikrobilääkkeet: 45 %

Kahdessa laajassa prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa yleisimpiä olivat augmentiini (amoksisilliini-klavulanaatti), nitrofurantoiini, isoniatsidi ja TMP/SMZ.

• Keskushermostoon vaikuttavat aineet: 15 %

• Immunomodulatoriset aineet: 5 %

• Analgeetit/NSAIDS: 5 %

• Antihypertensiiviset aineet: 5 %

• Antineoplastiset aineet: 5 %

• Lipidiarvoja alentavat aineet: 3 %

• Kasviperäiset lisäravinteet, erityisesti laihdutukseen tai lihasten kasvattamiseen käytettävät lisäravinteet, näyttävät yleistyvän niiden käytön lisääntyessä väestössä. Hydroxycut, vihreä tee ja musta cohosh ovat kaikki olleet yhteydessä raportoituihin DILI-tapauksiin.

Ajan pituus lääkkeen nauttimisesta oireiden alkamiseen, latenssiaika, vaihtelee melko paljon, mutta on yleensä 1 viikosta 3 kuukauteen.

Jopa kolmasosalla potilaista voi esiintyä immunoallergisia oireita, jotka koostuvat kuumeesta, ihottumasta ja eosinofiilista, ja tämä tapahtuu tyypillisesti ensimmäisten viikkojen aikana lääkealtistuksen jälkeen.

Yli 50 mg/vrk:n altistus tietylle lääkeaineelle lisää DILI:n kehittymisen riskiä. Kaksi tutkimusta on osoittanut, että 77-80 % kaikista DILI-tapauksista ilmeni potilailla, jotka käyttivät lääkettä yli 50 mg/vrk. Lisäksi näyttää siltä, että lääkkeisiin, joiden maksametabolia on yli 50 %, liittyy suurentunut DILI:n riski.

Jopa 10 % potilaista, joilla on lääkkeen aiheuttama maksavaurio, täyttää akuutin maksan vajaatoiminnan diagnoosikriteerit, joihin liittyy samanaikainen hyytymishäiriö ja muuttunut mielentila.Niillä potilailla, jotka kehittyvät akuutiksi maksan vajaatoiminnaksi, ennuste on huono, ja kuolleisuus on yli 40 % ja maksansiirto on tarpeen 40 %:lla.

Miten voin varmistaa diagnoosin?

DILI:n diagnosoimiseksi ei ole olemassa ”kultaista standardia”. Se edellyttää korkeaa epäilyindeksiä ja perustuu erittäin hyvään kliiniseen anamneesiin, jossa kysytään yksityiskohtaisia kysymyksiä lääkkeiden nauttimisesta ja suljetaan pois muut hyvin määritellyt maksavaurion etiologiat. On huolehdittava siitä, että lääkkeen nauttimisen ja oireiden alkamisen välillä on ajallinen yhteys. On myös erittäin hyödyllistä tarkastella taaksepäin ja katsoa, voidaanko saada aikaisemmat perusmaksaentsyymiarvot. Tyypillinen aika altistumisen ja maksatoksisuuden alkamisen välillä on yleensä 1 viikko – 3 kuukautta. Joitakin merkittäviä poikkeuksia on esitetty edellä.

Roussal Uclaf Causality Assessment Model (RUCAM) on algoritmi, jota on ehdotettu lääkkeen kausaalisuuden määrittämisen avuksi. Se on melko monimutkainen, ja tämän algoritmin luotettavuus on kyseenalaistettu. Siksi RUCAMia, vaikka sitä hyödynnetäänkin tutkimuksessa, ei yleensä hyödynnetä kliinisessä käytännössä.

LiverTox (http://www.livertox.nih.gov/) on National Library of Medicinen ja National Institute of Diabeteksen ja ruoansulatus- ja munuaissairauksien kansallisen instituutin (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) tukema maksuton verkkoresurssi, joka tarjoaa yksityiskohtaista tietoa yli 600:sta lääkkeestä (mukaan luettuina reseptilääkkeet ja muut lääkkeet kuin reseptilääkkeet, kasviperäiset lääkevalmisteet, ravintolisät jne.) ja niiden raportoiduista hepatotoksisuudesta.

Osana lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion arviointia R-suhde lasketaan kaavalla: (ALT-arvo/ALT ULN) / (Alk P-arvo/Alk P normaali).Tämä arvo viittaa maksan esitystapaan, jossa arvo >5 määritellään hepatosellulaariseksi, <2 määritellään kolestaattiseksi ja siltä väliltä olevia arvoja pidetään sekamuotoisina.

Mitä muita sairauksia, tiloja tai komplikaatioita minun pitäisi etsiä potilailta, joilla on lääkkeiden aiheuttama vaurio?

Mitkä ovat lääkkeiden aiheuttamaa maksavauriota sairastavan potilaan riskitekijät?

Pääasialliset riskitekijät

Lapsilla ja iäkkäillä näyttää olevan suurentunut riski tiettyjen lääkkeiden suhteen. Lapsilla on suurentunut DILI:n riski valproiinihapon ja aspiriinia käytettäessä Reyen oireyhtymän yhteydessä. Iäkkäät käyttävät usein useita lääkkeitä, ja tämä saattaa liittyä lisääntyneeseen DILI-riskiin. Myös maksavaurion malli voi olla erilainen, sillä tiedot viittaavat siihen, että iäkkäillä potilailla on todennäköisemmin kolestaattinen tai sekamuotoinen maksaentsyymin nousu.

Onko naissukupuoli itsessään riskitekijä, on kiistanalaista. Vaikka aikaisempien tutkimusten mukaan naisilla oli suurempi riski, useat uudemmat tutkimukset viittaavat siihen, että sukupuolten välillä ei ole eroa DILI:n esiintymisessä. Tiedot viittaavat kuitenkin siihen, että nuoremmilla naisilla maksaentsyymien kohoamiset ovat todennäköisemmin hepatosellulaarisia ja että naiset etenevät todennäköisemmin akuuttiin maksan vajaatoimintaan.

Potilailla, joilla on taustalla krooninen B- tai C-hepatiitti, voi olla suurentunut DILI:n riski, erityisesti joidenkin lääkkeiden, kuten tuberkuloosilääkkeiden, käytön yhteydessä. B- tai C-hepatiitin yhteisinfektio HIV:n yhteydessä voi altistaa potilaat DILI:lle. Sen sijaan potilailla, joilla on ei-alkoholista rasvamaksasairautta (NAFLD), ei näytä olevan suurentunutta DILI-riskiä, mukaan lukien statiinit.

Diabetes näyttää myös lisäävän potilaiden DILI-riskiä. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) -verkoston (Drug-Induced Liver Injury Network) tiedot osoittavat, että diabeetikkopotilailla on yli 2-kertainen riski sairastua DILI:hin.

Geneettiset yhteydet

Potentiaalisia geneettisiä riskitekijöitä näyttäisi olevan joillakin potilailla, joilla esiintyy idiopaattinen DILI. Ihmisen leukosyyttiantigeenijärjestelmän (HLA) geneettinen vaihtelu on viime aikoina tunnustettu tärkeimmäksi DILI:n riskitekijäksi. Genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset (GWAS) ovat osoittaneet, että HLA-B*5701-genotyyppi (rs2395029) liittyy flukloksasilliiniin liittyvässä DILI:ssä DILI:n todennäköisyyssuhteeseen 80,6 (95 % CI:22,8-284,9). Kliinisellä tasolla tästä korkeasta kertoimen suhteesta huolimatta, kun otetaan huomioon flukloksasilliiniin liittyvän DILI:n harvinaisuus, tämä tarkoittaa absoluuttista riskiä 1:500-1000:stä sairastua DILI:hin, jos tämä mutaatio tunnistetaan.

Muissa GWAS-analyyseissä on löydetty HLA-variantti, joka liittyy ksimelagatraaniin. Nämä kaksi tutkimusta ovat viitoittaneet tietä tuleville farmakogeneettisille tutkimuksille.

Mikä on oikea hoito potilaalle, jolla on lääkkeen aiheuttama maksavaurio?

Potilaiden hoito, joilla epäillään DILI:tä

Epäillään maksan entsyymiarvojen kohoamisen muita etiologioita. Jos potilaan maksaentsyymien kohoamisen taustalla on hepatosellulaarinen kuvio, hanki virusserologiat hepatiitti A:n, B:n ja C:n varalta, ja joissakin tapauksissa suositellaan viruskuorman suoraa mittaamista.

Uudemmat tiedot viittaavat siihen, että syyllinen voi olla myös hepatiitti E, ja myös tämän virusinfektion testaamista olisi harkittava. Myös autoimmuunihepatiittia olisi harkittava, koska se voi jäljitellä DILI:tä.

Jos kyseessä on sekamuotoinen tai kolestaattinen kuvio, myös maksan kuvantamista olisi harkittava. Rutiininomaisesti aloitetaan vatsaontelon ultraäänitutkimuksella, mutta joissakin tapauksissa on perusteltua hankkia magneettikuvaus, jossa on hyvät näkymät sappiteistä.

Kun perusteellinen lääkehistoria on saatu ja epäilty lääkeaine on tunnistettu, sen käyttö on lopetettava välittömästi.

Maksabiopsian ottaminen ei ole aina tarpeen, mutta sitä on kuitenkin harkittava, jos autoimmuunihepatiitti säilyy erotusdiagnoosin joukosta tutkimusten jälkeen.Muita tapauksia, joissa on syytä harkita maksabiopsian ottamista, ovat potilaat, jotka lopettavat taudinaiheuttajan käytön, mutta joilla maksan biokemialliset testit lisääntyvät edelleen tai maksan toiminta heikkenee, ALT- tai AP-arvo ei laske vähintään 50 %:lla 1-2 kuukauden kuluttua tai maksan biokemiallisissa testeissä esiintyy pysyviä poikkeavuuksia kuuden kuukauden kuluttua.Jos on kliinisiä syitä kokeilla epäillyn taudinaiheuttajan uudelleen käyttöä, maksabiopsian ottamista suositellaan myös.

Kun taudinaiheuttajan käyttö on lopetettu ja diagnoosi tehty, hyvä tukihoito on ratkaisevan tärkeää. Tämän lisäksi olisi harkittava suonensisäisen N-asetyylikysteiinin (NAC) käyttöä. Hiljattain tehdyssä kaksoissokkotutkimuksessa saadut tiedot osoittivat, että 72 tunnin NAC-infuusio paransi elinsiirrosta vapaata elossaoloaikaa, vaikkakaan kokonaiselossaoloaika ei parantunut kolmen viikon kuluttua. Eniten NAC-infuusiosta hyötyivät potilaat, jotka sairastuivat sairauden alkuvaiheessa I-II asteen koomaan. Steroidien tai ursodeoksikolihapon käyttöä ei voida suositella, koska niiden käyttöä tukevia positiivisia kliinisiä tietoja on vähän.

Mikä on tehokkain alkuhoito?

Pysäytä aiheuttaja.

Luettelo tavanomaisista alkuhoitovaihtoehdoista, mukaan luettuna käyttöohjeet sekä hoidon odotettu tulos.

N/A

Luettelo toisen linjan hoitojen alaryhmistä, mukaan lukien ohjeet näiden pelastushoitojen valintaan ja käyttöön

N/A

Luettelo näistä, mukaan lukien mahdolliset ohjeet haittavaikutusten seurantaan.

N/A

Miten seurataan potilasta, jolla on lääkkeiden aiheuttama maksavaurio?

Pitkän aikavälin huolenaiheet

Vähemmistö DILI:n kokeneista potilaista toipuu täysin. Krooninen maksasairaus voi kuitenkin kehittyä 6-14 %:lle DILI-potilaista. Tuoreessa prospektiivisessa tutkimuksessa 6 kuukauden kuluttua DILI:n kehittymisestä maksaentsyymit olivat edelleen koholla 14 %:lla tapauksista. Tämä ei näytä johtavan haitallisiin kliinisiin tuloksiin, vaikka, kuten Ruotsissa tehdyssä 10 vuoden seurantatutkimuksessa osoitettiin, kliinisesti merkittävän maksasairauden kehittyminen oli alle 4 %:lla.

Joidenkin lääkkeiden on todettu olevan yhteydessä DILI:n ja autoimmuunimaksa-sairauden kehittymiseen. Tälle on tyypillisesti ominaista korkea-tiitteristen autovasta-aineiden esiintyminen. Lääkkeitä, jotka on yhdistetty tähän kehitykseen, ovat:

1. Hydralatsiini

2. Diklofenaakki

3. Nitrofurantoin

4. Minosykliini

Edistyminen akuutiksi maksan vajaatoiminnaksi

Akuutti maksan vajaatoiminta (ALF), joka johtuu idiosynkraattisesta DILI:stä, on erotettava asetaminofeenin aiheuttamasta ALF:stä siinä mielessä, että idiosynkraattista DILI:tä sairastavilla potilailla seerumin aminotransferaasit ovat kohonneet vain vähän. Lähes kaikissa muissa ALF:n muodoissa, myös asetaminofeenin aiheuttamassa, seerumin aminotransferaasit ovat huomattavasti koholla.

On arvioitu, että noin neljäsosalla idiosynkraattista DILI-ALF:ia sairastavista potilaista esiintyy immunoallerginen reaktio, jolle on ominaista varhaisessa vaiheessa ilmaantuva ihottuma, kuume, eosinofilia tai autovasta-ainepositiivisuus. Suuri, monikeskuksinen, prospektiivinen yhdysvaltalainen ALF:n kliininen rekisteri osoitti äskettäin, että 11 prosenttia ilmoitetuista ALF-tapauksista johtui idiosynkraattisesta DILI:stä. Mikrobilääkeryhmä (46 %) oli todennäköisin syyllinen DILI ALF:ään, ja isoniatsidi, nitrofurantoiini ja TMP-SMZ olivat kolme yleisintä. Tapauksista 70 prosenttia oli naisia. Elinsiirtovapaa elossaoloaika oli 27 %, ja se ennustettiin maksan toimintahäiriön asteen perusteella, jota arvioitiin tyypillisesti kooma-asteen, bilirubiinin nousun ja hyytymishäiriön perusteella.

Statiinien aiheuttama maksatoksisuus

Statiinit ovat yksi yleisimmin määrätyistä lääkkeistä maailmassa, ja kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet ne erittäin turvallisiksi, sillä alle 3 %:lla potilaista seerumin aminotransferaasien pitoisuudet ovat kohonneet yli kolmeen kertaan normaaliarvojen ylemmästä rajasta. Tähän mennessä kirjallisuudessa on kuvattu yhteensä 113 statiinien aiheuttamaa DILI-tapausta. Yhdysvaltojen DILI-verkoston ja Espanjan rekisterin perusteella näyttää siltä, että statiinien osuus kaikista raportoiduista DILI-tapauksista on noin 3 %.

Vaikka useimmat potilaat toipuvat sairaudestaan, jotkut tapaukset etenevät ALF:ään ja kuolemaan tai maksansiirron tarpeeseen. Suurimmassa tähän mennessä raportoidussa sarjassa, joka koski 73:a statiiniin liittyvää DILI-tapausta Ruotsista, oli 2 kuolemantapausta ja 1 maksansiirto. Lisäksi ALF-tutkimusryhmän tiedot osoittavat, että statiinit olivat ALF:n syynä kuudessa tapauksessa (4,5 %). Todennäköisesti niiden yleisemmän käytön vuoksi atorvastatiinin ja simvastatiinin on todettu olevan yleisimmät DILI:hen liittyvät statiinit. Mielenkiintoista on, että atorvastatiini liittyy kolestaattiseen maksavaurioon ja simvastatiini enemmän hepatosellulaariseen vaurioon.

Asetaminofeenin aiheuttama maksatoksisuus (annosriippuvainen)

Asetaminofeenin aiheuttamaa annosriippuvaista maksatoksisuutta on syytä epäillä, kun potilaan seerumin aminotransferaasit ovat tuhansissa, mutta seerumin bilirubiinipitoisuus on vain lievästi koholla. Maksavaurio ilmenee tyypillisesti 12-72 tunnin kuluttua nauttimisesta, ja ilman hoitoa maksan vajaatoiminta seuraa 72-96 tunnin kuluessa. ALF-tutkimusryhmän mukaan Yhdysvalloissa 50 prosenttia kaikista ALF-tapauksista johtui parasetamolista.

Potilaat, joilla esiintyy enkefalopatiaa ja/tai munuaisten vajaatoimintaa, ovat suurimmassa kuolemanvaarassa, ja nämä potilaat vaativat tehohoitoa ja välitöntä lähettämistä maksansiirtoyksikköön.

Potilaiden, joilla on parasetamolin yliannostus, hoitoon liittyy kaksi erillistä tavoitetta:

Ensiksi. Poista kaikki jäljellä olevat pillerin palaset lääkkeen lisäimeytymisen vähentämiseksi. Tämä saavutetaan mahahuuhtelulla, oksennuksen käynnistämisellä ipecac-siirapilla ja aktiivihiilen antamisella. Tämä on aloitettava ensimmäisten 12-24 tunnin aikana tehon optimoimiseksi.

Toiseksi. NAC-hoitoa olisi harkittava. Rumackin nomogrammi voi olla hyödyllinen apuväline päätettäessä, pitäisikö potilasta hoitaa NAC:lla. Tämä nomogrammi on suunniteltu arvioimaan potilaan todennäköisyyttä sairastua hepatotoksisuuteen parasetamolin yliannostuksen seurauksena. Jos hoito päätetään aloittaa, suun kautta annettavaa hoitoa on kokeiltava, jos potilas sietää p.o. Aloitusannos on 140 mg/kg ja sen jälkeen 70 mg/kg joka neljäs tunti yhteensä 72 tunnin ajan tai jos INR-arvo on alle 1,5. Hoito on aloitettava suun kautta. Vaihtoehtoisesti, jos potilas ei siedä p.o.-hoitoa, potilaalle voidaan antaa suonensisäistä NAC:ta jatkuvana infuusiona samoja parametreja noudattaen.

Mitä näyttöä on?

Chalasani, NP, Hayashi, PH, Bonjovsky, HL. ” ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury”. Am J Gastroenterol.. vol. 109. 2014. s. 950-966. (ACG:n äskettäin julkaisemat kliiniset ohjeet DILI:n diagnostiikasta ja hoidosta)

Chalasani, N, Fontana, RJ, Bonkovsky, HL. ” Causes, clinical features, and outcomes from a prospective study of drug-induced liver injury in the United States”. Gastroenterology. vol. 135. 2008. s. 1924-1934. (Tämä NIH:n sponsoroiman Drug-Induced Liver Injury Networkin (DILIN) tutkimus raportoi 300 potilaan prospektiivisesta analyysistä Yhdysvalloissa, joilla oli diagnosoitu DILI.)

Andrade, RJ, Lucena, MI, Fernandez, MC. ” Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10-year period”. Gastroenterology. vol. 129. 2005. s. 512-521. (Tämä työ on toinen laaja prospektiivinen analyysi yli 400 DILI-tapauksesta.)

Bjornsson, E, Jacobsen, EI, Kalaitzakis, E. ”Hepatotoxicity associated with statins: reports of idiosyncratic liver injury post-marketing”. J Hepatol. 2011. (Kirjoittajat tekevät yhteenvedon 12 vuotta kestäneestä kokoelmasta statiinien käyttöön liittyvistä haittavaikutuksista Ruotsissa. He havaitsivat, että statiineihin liittyi DILI:tä 1,2/100 000 käyttäjää. Kolmanneksella potilaista oli keltaisuutta, ja 3/73 (4 %) joko kuoli akuuttiin maksan vajaatoimintaan tai heille tehtiin maksansiirto. Atorvastatiini oli yleisimmin raportoitu statiini (41 % tapauksista), ja siihen liittyi yleisimmin kolestaattinen tai sekamuotoinen maksaentsyymien kohoaminen.”

Lammert, C, Einarsson, S, Saha, C. ” Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals”. Hepatology. vol. 47. 2008. pp. 2003-2009. (Tässä tutkimuksessa todettiin, että suurin osa DILI:stä tapahtuu yli 50 mg/vrk:n annoksilla.)

Lammert, C, Bjornsson, E, Niklasson, A, Chalasani, N. ”Oral medications with significant hepatic metabolism at higher risk for hepatic adverse events”. Hepatology. vol. 51. 2010. s. 615-620. (Tämä tutkimus osoitti, että suun kautta otettavilla lääkkeillä, joiden maksametabolia oli yli 50 %, oli suurempi DILI:n riski.)

Reuben, A, Koch, DG, Lee, WM. ”Lääkkeiden aiheuttama akuutti maksan vajaatoiminta: tuloksia yhdysvaltalaisesta monikeskuksisesta, prospektiivisesta tutkimuksesta”. Hepatology. vol. 52. 2010. s. 2065-2076. (Tämä akuuttien maksan vajaatoimintatapausten prospektiivinen yhdysvaltalainen rekisteri osoittaa, että 11 % kaikista tapauksista johtuu idiosynkraattisesta DILI:stä, ja suurin osa tapauksista johtuu mikrobilääkkeistä.)

Lucena, MI, Andrade, RJ, Kaplowitz, N. ” Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex”. Hepatology. vol. 49. 2009. pp. 2001-2009. (Kirjoittajat käyttivät prospektiivisen espanjalaisen rekisterin tietoja osoittaakseen, että kolestaattisten entsyymien kohoamiset liittyivät korkeaan ikään ja miesvaltaisuuteen, kun taas nuorempaan ikään ja naissukupuoleen liittyi enemmän hepatosellulaarisia entsyymien kohoamisia.)

Rochon, J, Protiva, P, Seeff, LB. ” Reliability of the Roussel Uclaf Causality Assessment Method for assessing causality in drug-induced liver injury”. Hepatology. vol. 48. 2008. s. 1175-1183. (Tämä tutkimus korostaa RUCAM:n luotettavuusongelmia DILI-diagnoosin asettamisessa.)

Bjornsson, E, Davidsdottir, L. ”The long-term follow-up after idiosyncratic drug-induced liver injury and jaundice”. J Hepatol. vol. 50. 2009. s. 511-517. (Kirjoittajat osoittavat, että 10 vuoden seurannassaDILI:n kokemisen jälkeen alle 4 %:lle potilaista kehittyi kliinisesti merkittävä maksasairaus.)

Lee, WM, Hynan, LS, Rossaro, L. ” Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage nonacetaminophen acute liver failure”. Gastroenterology. vol. 137. 2009. s. 856-864. (Tämä tutkimus oli kaksoissokkoutettu prospektiivinen tutkimus, jossa arvioitiin N-asetyylikysteiinin tehoa ei-asetaminofeenin aiheuttaman akuutin maksan vajaatoiminnan hoidossa. Tulokset osoittavat, että NAC parantaa elinsiirrosta vapaata elossaoloaikaa tietyillä potilailla.)