Eine systematische Überprüfung der Wirksamkeit der topischen Anwendung von Dimethylsulfoxid auf der Haut auf die Wundheilung und als entzündungshemmendes Mittel

EinführungDruckgeschwüre, die auch als Dekubitus, Druckgeschwüre, Dekubitalgeschwüre oder einfach als Dekubitus bezeichnet werden, können sich entwickeln, wenn eine anhaltende Belastung, Reibung oder Scherung auf lokalisierte Bereiche des Körpers ausgeübt wird, was zu einer Degeneration der Haut und der darunter liegenden Weichteile führt. Wie auch in anderen Ländern stellen Druckgeschwüre in niederländischen Einrichtungen des Gesundheitswesens ein großes Problem dar. Es gibt verschiedene Theorien zur Erklärung der Ätiologie von Druckgeschwüren, wobei die meisten Experten der Theorie anhängen, dass Druckgeschwüre durch chronische Verstopfung des kapillaren Blutflusses entstehen, was zu abwechselnden Perioden von Ischämie und Reperfusion führt. Dieser Prozess ist mit der wiederholten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und der damit einhergehenden Gewebenekrose verbunden. Kürzlich haben Pilotstudien gezeigt, dass das Einreiben der intakten Haut mit einer Dimethylsulfoxid (DMSO)-haltigen Creme während des ersten Stadiums von Druckgeschwüren gemäß dem Vier-Grad-System des European Pressure Ulcer Advisory Panel (EPUAP) zu einem Rückgang des Auftretens von Druckgeschwüren bei Hochrisikopatienten führt.DMSO ist eine wasserweiße bis strohgelbe organische Flüssigkeit. Es ist eine ölige Substanz mit Schwefelgeruch und einem leicht bitteren Geschmack. Bei topischer Anwendung hat sich gezeigt, dass diese einfache, hochpolare chemische Verbindung in mehreren experimentellen Tiermodellen ischämische Schäden lindert. Neben der schmerzlindernden Wirkung ist die wichtigste Eigenschaft von DMSO die Verbesserung der perkutanen Penetration. In Kombination mit anderen Substanzen erleichtert DMSO die Diffusion durch das Stratum corneum der Haut, löst die Bildung von Ablagerungen in den tieferen Schichten des subkutanen Gewebes aus und fördert den Transport in die lokalen Blutgefäße. Im Dekubitusgewebe, wie in jedem Gewebe, in dem eine Entzündung auftritt, führen wiederholte Ischämie-Reperfusions-Episoden zur lokalen Bildung von ROS. Die wichtigsten Vertreter dieser Radikale sind das Superoxidanion (O?2-), Wasserstoffperoxid (H2O2) und das Hydroxylradikal (OH-). Da DMSO als hydroxylinaktivierende Verbindung bekannt ist, kann davon ausgegangen werden, dass seine positiven Wirkungen auf Druckgeschwüre auf dieser Aktivität beruhen.Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, die Literatur über die Wirksamkeit von DMSO in verschiedenen Konzentrationen auf die Wundheilung und als entzündungshemmendes Medikament bei topischer Anwendung auf der Haut auszuwerten.MethodenEine MEDLINE-Literaturrecherche wurde über die letzten 36 Jahre (ab 1966) durchgeführt. Zunächst konzentrierte sich die Suche auf Studien, in denen DMSO bei einer bestimmten Erkrankung eingesetzt wurde, z. B. bei Druckgeschwüren. Dies ergab jedoch nicht genügend Artikel, so dass der Bereich erweitert wurde. Die folgenden Schlüsselwörter wurden verwendet: Dimethylsulfoxid, klinische Dermatologie, Pharmakologie und Toxikologie, Bio-Penetrator, Haut, Hydroxylradikale, ROS, Scavenger, Behandlung von Geschwüren und Entzündungen. Darüber hinaus wurden die Referenzen aller gefundenen Artikel weiter geprüft. Die gleiche Suche wurde in PUBMED und EMBASE-Excerpta Medica durchgeführt. Eine letzte umfassende Suchstrategie wurde in der Cochrane Library mit Hilfe des Cochrane Controlled Trial Register und der Cochrane Database of Clinical Reviews durchgeführt. Schließlich wurden auch die Cochrane Skin Group und die Cochrane Wounds Group durchsucht. Abstracts wurden nicht ausgewählt. Eine unveröffentlichte Studie wurde aufgrund ihrer Relevanz für das Thema der vorliegenden Übersichtsarbeit ausgewählt. Es wurden nur Studien aufgenommen, in denen DMSO lokal auf die kranke Haut unter Bedingungen der Wundheilung und/oder Entzündung oder auf gesunde Haut aufgetragen wurde, um deren Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen DMSO-Konzentrationen zu bestimmen. Untersuchungen an Versuchstieren wurden ausgeschlossen. In Tabelle 1 sind die verwendeten Kriterien aufgeführt, die von drei unabhängigen Gutachtern mit unterschiedlichem Hintergrund (Dermatologie, Pharmazie und Physiotherapie und Bewegungswissenschaften) gewichtet wurden. Detaillierte Informationen zu diesen Kriterien sind in Anhang 1 aufgeführt. Die Kriterien sind nicht nach den allgemein anerkannten Grundsätzen der Interventionsforschung aufgelistet, sondern basieren auf den detaillierteren vier allgemeinen Dimensionen, die von Feinstein, Bouter und Assendelft et al. vorgeschlagen wurden, um die Qualität wissenschaftlicher Veröffentlichungen zu beschreiben. Diese vier Dimensionen sind die externe Validität, die interne Validität, die Methode der Datenpräsentation und Datenanalyse und die Dimension der guten klinischen Praxis (GCP), die über 19 methodische Kriterien (A-S) umfasst. Jedem Kriterium wurde eine Gewichtung zugeordnet, deren Summe die Qualität für jede Dimension bestimmt. Die Punktzahl für jede Dimension gab Aufschluss über den Wert eines jeden Artikels in jeder dieser Dimensionen. Dieses System offenbart sowohl die Stärken als auch die Schwächen jeder der vorgestellten Studien.Bewertungsmethoden. Alle Veröffentlichungen wurden hinsichtlich Autor(en), Zeitschrift und Erscheinungsjahr verblindet. Die drei Gutachter bewerteten unabhängig voneinander alle in Tabelle 1 aufgeführten Kriterien für jede Publikation, wobei sie die Noten „+“, „-“ und „?“ mit folgender Bedeutung verwendeten +:Informative Beschreibung jedes der oben genannten Kriterien; adäquates Studiendesign und -durchführung (Vermeidung von Verzerrungen); -:Informative Beschreibung, aber unzureichendes Studiendesign oder unzureichende Durchführung;?:Fehlende oder unzureichende Informationen oder keine Möglichkeit, ein „+“ oder „-“ zu vergeben Der Grad der Übereinstimmung zwischen den Gutachtern wurde durch Berechnung des Inter-Rater-Koeffizienten Cohen’s Kappa (K) ermittelt. Ein K-Wert von mehr als 0,75 wurde als Zeichen für eine gute Übereinstimmung angesehen, während ein Wert zwischen 0,40 und 0,75 als Zeichen für eine angemessene Übereinstimmung angesehen wurde. Bei einem Wert unter K = 0,40 wurde davon ausgegangen, dass die Gutachter nicht übereinstimmten. Wurde eine Unstimmigkeit festgestellt, wurde eine Konsenssitzung organisiert. Konnten die Meinungsverschiedenheiten nicht ausgeräumt werden, wurde ein vierter Gutachter für eine abschließende unabhängige Beurteilung hinzugezogen. Alle mit „+“ bewerteten methodischen Kriterien wurden anhand der in Tabelle 1 aufgeführten Gewichtungsfaktoren bewertet. Die Bewertungen ergaben eine hierarchische Liste für die vier Dimensionen, die die Qualität einer bestimmten Studie/eines bestimmten Artikels bestimmt. Höhere Punktzahlen wiesen auf Artikel hin, die detailliertere Beschreibungen der Elemente enthielten, auf die in jedem Kriterium für diese spezifische Dimension Bezug genommen wurde. Die Einstufung der Studien nach ihrer methodischen Qualität ergab zwei Punktzahlen: eine Gesamtpunktzahl ohne die GCP-Kriterien, die von 4 (schlecht) bis 65 (gut) reichte, und eine zweite Gesamtpunktzahl, die die GCP-Kriterien einschloss und eine Punktzahl von 7 (schlecht) bis 71 (gut) ergab. Für den Vergleich der Studien haben die Autoren immer die zweite Punktzahl verwendet. Es wurde ein willkürlicher Cut-off-Punkt von 43 gewählt, der 50 Prozent der maximalen Gesamtpunktzahl entspricht, wenn jedes Kriterium vollständig erfüllt ist. Unterhalb dieses Punktes wurden die Studien als von schlechter methodischer Qualität definiert. ErgebnisseDie Literaturrecherche führte zur Identifizierung von 27 Veröffentlichungen, von denen 14 die Einschlusskriterien erfüllten. Tabelle 2 gibt einen Überblick über die Merkmale dieser Studien. Die Gesamtqualität der meisten Studien war eher gering (Tabelle 3); nur fünf Studien erhielten eine Gesamtpunktzahl von mehr als 43 Punkten (Cut-off-Punkt der Autoren). 216 der 266 Items (81 %) wurden von den drei Gutachtern zunächst übereinstimmend bewertet. Im Durchschnitt lag der Inter-Rater-Übereinstimmungskoeffizient Cohen’s K zwischen den Beobachtern 1 und 2 bei 0,654 (angemessen), zwischen den Beobachtern 1 und 3 bei 0,736 (angemessen) und zwischen den Beobachtern 2 und 3 bei 0,887 (gut). Fast alle Unstimmigkeiten waren auf Lesefehler oder auf unterschiedliche Auslegungen der methodischen Kriterien aufgrund des unterschiedlichen Hintergrunds der Gutachter zurückzuführen. Da die drei Gutachter alle Unstimmigkeiten ausräumen konnten, wurde kein vierter Gutachter hinzugezogen. Die meisten in diesen Artikeln berichteten Wirkungen der Behandlung mit DMSO waren sowohl für die Wundheilung als auch für die Analgesie von Vorteil. Drei der fünf Studien, die eine höhere Punktzahl als der Cut-off-Punkt erreichten, betonten diese Wirkungen. Die günstigen Ergebnisse von DMSO bezogen sich in erster Linie auf seine positiven entzündungshemmenden Wirkungen (mit wenigen Ausnahmen), gefolgt von Wundheilungseffekten und sehr häufig von Schmerzlinderung. In einigen wenigen Fällen war die Anwendung von DMSO eher mit dem Auftreten von Entzündungszeichen verbunden als mit der Tatsache, dass sich die Wunden verschlimmerten. Die DMSO-Konzentrationen reichten von 5 bis 100 Prozent, wobei nur in einer Studie eine Präferenz für fünfprozentiges DMSO zum Ausdruck kam. Es wurde eine positive Korrelation zwischen den DMSO-Konzentrationen und dem Auftreten von Nebenwirkungen festgestellt. Es ist darauf hinzuweisen, dass bei DMSO-Konzentrationen von weniger als 50 % (z. B. 5 oder 10 %) kaum Nebenwirkungen auftraten, während die positiven Wirkungen nach wie vor offensichtlich waren.Die Kriterien, nach denen die Patienten ausgewählt wurden, waren in den einzelnen Studien unterschiedlich und oft unzureichend beschrieben. In einigen wenigen Fällen war die Stichprobengröße zu gering, um zuverlässige Schlussfolgerungen zu ermöglichen. Das Design der verschiedenen Studien war oft unzureichend (bewertet mit ‚-‚) in Bezug auf den Verlust der Nachbeobachtung, die Stichprobengröße, das Randomisierungsverfahren oder die Präsentation der Daten. In sieben Artikeln wurden Angaben zu den Abbrecherquoten gemacht. Die Zahl der Patienten, die in den einzelnen Studien DMSO erhielten, reichte von 2 bis 315. Trotz dieser großen Unterschiede ließen sich einige Tendenzen bei den Ergebnismessungen erkennen, wobei am häufigsten die Verringerung des Erythems und die Heilung von Geschwüren, analgetische Wirkungen oder Schmerzlinderung sowie positive Auswirkungen auf ein oder mehrere Entzündungssymptome wie Rubor, Dolor, Calor und Tumor genannt wurden. Negative Auswirkungen von DMSO betrafen immer eine Verschlechterung der Entzündungszeichen. Die Ergebnismessungen sind in Anhang 1 ausführlich beschrieben. Von den fünf am höchsten eingestuften Studien wiesen vier Studien (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al. und Binnick, et al.) hohe Werte für relevante Ergebnismaße auf. Andere Studien mit ausschließlich positiven Ergebnissen erreichten ebenfalls höhere methodische Werte. Nur fünf Artikel erwähnten die Verwendung einer informierten Zustimmung und die Genehmigung durch eine medizinische Ethikkommission. Die Rangfolge der 14 Studien blieb unverändert, wenn die Punktzahlen ohne GCP berechnet wurden. Mit Ausnahme der Studie von Geertzen et al. schnitten alle Studien bei den Kriterien der externen Validität relativ besser ab als bei der internen Validität. Die Autoren berechneten auch die Korrelationen zwischen den Items und führten Reliabilitätsanalysen durch. Von allen Dimensionen wies das GCP eine niedrige Item-Reliabilität auf (rit = 0,59), was ein Grund dafür sein könnte, dieses Item bei weiteren Literaturüberprüfungen wegzulassen. Diese Schlussfolgerung wurde durch den Wert von Cronbachs Alpha für die Gesamtskala nach Streichung dieses GCP-Items bestätigt: Der Alpha-Wert ohne GCP lag bei 0,88, während der Alpha-Wert mit GCP mit 0,82 deutlich niedriger war. Das Weglassen der GCP-Dimension würde wahrscheinlich die Reliabilität erhöhen. Diese Schlussfolgerung wird durch die Korrelationsmatrix (Tabelle 4) bestätigt, die zeigt, dass die Pearson-Korrelation zwischen GCP und der Gesamtpunktzahl im Vergleich zur Korrelation zwischen den anderen Dimensionen und der Gesamtpunktzahl relativ niedrig ist (r = 0,64). Die Korrelationen zwischen den Werten der externen und internen Validität und der Gesamtpunktzahl waren am höchsten. DiskussionEine Durchsicht der Literatur über experimentelle dermatologische Studien des Typs kontrollierter Versuch mit DMSO ergab zahlreiche Studien mit Versuchstieren. Im Gegensatz dazu sind dermatologische Studien mit DMSO am Menschen kaum vorhanden. Der Grund dafür ist unklar, denn die Anwendung von DMSO auf der Haut ist nicht gefährlich und verursacht nur gelegentlich kleine Nebenwirkungen wie Juckreiz und Hautreizungen, Kribbeln oder Brennen und schlechten Atem (Knoblauchgeruch). Eine mögliche Erklärung für die geringe Zahl von Studien am Menschen könnte eine Verzerrung der Veröffentlichungen sein. Die Stichprobengröße der Patienten in diesen Studien ist häufig zu gering, was zu nicht signifikanten Ergebnissen führt, unabhängig davon, ob diese positiv oder negativ ausfallen.Die vorliegende Literaturrecherche wurde durchgeführt, um herauszufinden, ob die Anwendung von DMSO bei der Behandlung von Dekubitus wirksam sein könnte. Obwohl verschiedene Unzulänglichkeiten der untersuchten Studien eine eindeutige Schlussfolgerung zur Wirksamkeit von DMSO verhinderten, fanden die Autoren in sieben Studien solide Ergebnisse. Die wichtigsten Wirkungen waren offenbar entzündungshemmende Wirkungen, Wundheilungseffekte und Schmerzlinderung. Die sieben übrigen Studien empfahlen die Verwendung von DMSO, lieferten aber nicht genügend Informationen, um zuverlässige Schlussfolgerungen zu ermöglichen. Die wichtigste Schlussfolgerung der vorliegenden Übersichtsarbeit ist, dass DMSO als entzündungshemmendes und schmerzlinderndes Mittel mit positiven Auswirkungen auf die Wundheilung in Konzentrationen von fünf Prozent oder mehr wirksam ist. Außerdem muss die Behandlung über einen Zeitraum von mindestens einer Woche fortgesetzt werden, und DMSO muss zwei- bis dreimal täglich angewendet werden. Es ist nicht klar, ob es signifikante Unterschiede zwischen den verschiedenen Anwendungsarten, z. B. Sprühen oder Reiben, in Bezug auf die wundheilende oder entzündungshemmende Wirkung gibt. Dies wurde nicht untersucht. Die Leser sollten bedenken, dass durch das Einreiben eine zusätzliche Variable eingeführt wird, die möglicherweise die Entzündung, die Wundheilung und die Schmerzlinderung beeinflussen könnte. In den meisten Studien wurde das Interventionsprogramm ohne die erforderliche relevante Referenz- oder Placebobehandlung durchgeführt. Dies hinderte die Autoren daran, die methodische Qualität der randomisierten, kontrollierten Studien zu bewerten, was sie gerne getan hätten, um Schlussfolgerungen auf der Grundlage von Studien mit minderer methodischer Qualität zu vermeiden. Die Autoren beschlossen daher, die eingeschlossenen Studien anhand von vier Dimensionen anstelle einer methodischen Skala zu bewerten. Eine angemessene Beschreibung des Randomisierungsverfahrens ist sehr wichtig, da eine Randomisierung/Matching notwendig ist, um Selektionsverzerrungen zu vermeiden. Eine angemessene Beschreibung einer solchen Randomisierung wurde nur in 4 der Artikel gegeben, während 3 andere einige Informationen lieferten. Es ist darauf hinzuweisen, dass selbst die Anwendung eines angemessenen Randomisierungsverfahrens keine Gleichverteilung der prognostischen Faktoren und Störvariablen zwischen den Studiengruppen garantiert, insbesondere wenn die Gruppen relativ klein sind. Informationen über die Teilnehmer und die Ausgangswerte der Ergebnismessungen waren ein Hinweis auf den Erfolg des Randomisierungsverfahrens. In sieben Artikeln wurden zumindest einige der Ausgangskenndaten angegeben. Sechs Artikel enthielten eine Beschreibung der Begleitmaßnahmen. In fast allen Artikeln (13 von 14) wurden relevante Ergebnismaße angegeben, von denen sich die Schmerzlinderung und die Verringerung des Schmerzes als Entzündungssymptom aufgrund seines subjektiven Charakters von Patient zu Patient unterschieden, aber nur zwei der Studien hatten eine verblindete Bewertung vorgenommen. Dreizehn Artikel berichteten über Nebenwirkungen. Obwohl die Nebenwirkungen in den hier ausgewerteten Studien häufig als mäßig oder leicht eingestuft wurden, brach eine kleine Anzahl von Teilnehmern die Anwendung von DMSO aufgrund von Nebenwirkungen ab.Diese Überprüfung umfasste keine Bewertung der Qualität der Ergebnismessungen, da die Ergebnismessungen, die in der Kriterienliste der Autoren für die methodische Bewertung dieser Studien enthalten waren, nicht in eine Prioritätenliste eingeordnet werden konnten. Die Liste der Autoren enthielt die wichtigsten Messgrößen auf der Grundlage von Literaturergebnissen; die meisten dieser Messgrößen wurden wahrscheinlich auf der Grundlage der Gesichtsvalidität konzipiert. Die untersuchten Studien erhielten einen Punkt für jede berichtete Ergebnismessung. Nur fünf Artikel erwähnten das Vorhandensein eines Verfahrens der informierten Zustimmung und die Genehmigung durch eine medizinische Ethikkommission. Die Interpretation der Wirksamkeit von DMSO hängt zum Teil von den Informationen über den Einsatz von Begleitmaßnahmen und die Einhaltung des Behandlungsschemas durch die Teilnehmer ab. Wie bereits erwähnt, wurde in sechs Artikeln der Einsatz oder das Fehlen von Begleitmaßnahmen beschrieben; in den anderen Artikeln wurden nur wenige Informationen über den Einsatz von Begleitmaßnahmen gegeben. In sieben Artikeln wurden die Abbrecherquoten beschrieben. Obwohl die Studien auf kleinen Stichproben basierten und häufig keine Referenzgruppen enthielten, kamen die Autoren zu dem Schluss, dass die Anwendung von DMSO auf der menschlichen Haut, entweder durch Einreiben oder durch Sprühen, sicher zu sein scheint. Es wird empfohlen, DMSO in Konzentrationen von weniger als 50 % zu verwenden, da bei Konzentrationen von mehr als 50 % das Risiko von Nebenwirkungen steigt. Bei Konzentrationen unter 50 Prozent hat DMSO günstige Auswirkungen auf die Entzündung und Wundheilung sowie eine schmerzlindernde Wirkung, was natürlich auch ein wichtiger Aspekt für den Patienten ist.