Adenovirus

ÜBERSICHT: Was jeder Kliniker wissen muss

Adenovirus ist ein Doppelstrang-DNA-Virus aus der Familie der Adenoviridae.

Humane Adenoviren werden in sechs Spezies (A-F) unterteilt. Die einzelnen Serotypen werden numerisch bezeichnet (z. B. Ad5, Ad7). Klinische Syndrome werden mit bestimmten Serotypen in Verbindung gebracht, obwohl es eine große geografische und zeitliche Variation bei den Stämmen gibt, die zu Ausbrüchen von Adenovirus-Infektionen führen.

Was ist die beste Behandlung?

Es gibt keine von der FDA zugelassenen Mittel zur Behandlung von Adenovirus-Infektionen. Der wirksamste, klinisch verfügbare antivirale Wirkstoff gegen Adenoviren ist Cidofovir. Cidofovir ist auch das Medikament, mit dem es die meisten veröffentlichten Erfahrungen bei schweren Infektionen bei immungeschwächten Patienten gibt. Die Rolle der antiviralen Therapie bei Adenovirusinfektionen hängt stark von der klinischen Situation ab. Es gibt mehrere große Kategorien von Adenovirusinfektionen, die so definiert werden können, dass sie hauptsächlich bestimmte Organsysteme betreffen (d. h. Erkrankungen der Atemwege, der Augen, des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts, des Zentralnervensystems und Erkrankungen bei immungeschwächten Patienten)

Cidofovir, ein azyklisches Nukleosidanalogon, hemmt die adenovirale DNA-Polymerase und führt zum Abbruch der DNA-Synthese. Die Haupttoxizität von Cidofovir ist die Nephrotoxizität. Es gibt keine randomisierten, kontrollierten Studien über die Wirksamkeit von Cidofovir bei der Behandlung von Adenovirus-Infektionen. Es gibt jedoch zahlreiche Fallberichte und Serien von immunsupprimierten Patienten, die erfolgreich mit Cidofovir behandelt wurden. Zu den spezifischen Organsystemen, die bei immunsupprimierten Patienten häufig von einer Adenovirusinfektion betroffen sind, gehören das Atmungs-, Leber- und Harnsystem. Kolitis und Augenbeteiligung können ebenfalls auftreten. Die empfohlene Dosis für invasive und disseminierte Erkrankungen ist Cidofovir in einer Dosierung von 5 mg/kg einmal wöchentlich, obwohl eine dosislimitierende Toxizität bei Patienten, die mehrere nephrotoxische Medikamente erhalten, häufig ist. Die Nephrotoxizität der Cidofovir-Behandlung kann durch eine angemessene Flüssigkeitszufuhr und die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid gemildert werden, obwohl nur begrenzte Daten über die schützende Wirkung von Probenecid vorliegen. In einigen dieser Studien wurde auch Ribavirin entweder in Verbindung mit oder als prophylaktisches Mittel vor der Entwicklung einer offenen Adenovirusinfektion eingesetzt.

Die primären Risikofaktoren für die Entwicklung einer persistierenden Adenovirus-Virämie und einer invasiven Erkrankung sind niedrige T-Lymphozytenzahlen und Behandlungen oder Protokolle, die die T-Lymphozytenzahlen direkt senken, einschließlich Anti-Thymozyten-Globulin, T-Zell-depletierte Transplantate, Alemtuzumab und verlängerte Immunsuppression. Anhaltende und steigende Adenoviruskonzentrationen im peripheren Blut korrelieren mit einem erhöhten Risiko für invasive Erkrankungen und Mortalität. Bei Patienten mit hohem Adenovirus-Risiko werden präventive Strategien befürwortet. Die Adenoviruskonzentration im peripheren Blut wird wöchentlich mittels quantitativer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) überwacht, und eine präemptive Therapie mit Cidofovir wird eingeleitet, wenn die Viruslast vordefinierte Grenzwerte überschreitet. Die Grenze, ab der eine empirische präventive Therapie eingesetzt werden sollte, ist nicht eindeutig festgelegt, da das Risiko einer invasiven Erkrankung in hohem Maße von begleitenden Risikofaktoren beeinflusst wird. Bei Patienten mit dem höchsten Risiko wurden Adenovirus-Werte von nur 100 Kopien/ml als Schwellenwert für eine präventive Behandlung herangezogen, während bei Patienten mit geringerem Risiko 10.000 Kopien/ml als Cut-off-Wert verwendet wurden. Es sei darauf hingewiesen, dass zirkulierende adenovirale DNA auch bei gesunden Personen vorhanden sein kann, wenn auch seltener und in niedrigeren Konzentrationen.

Die Entscheidung über eine präventive Behandlung mit Cidofovir in dieser Situation ähnelt der Entscheidung über eine CMV-Behandlung bei Transplantatempfängern, bei denen eine rasch ansteigende Viruslast mit einem erhöhten Krankheitsrisiko korreliert, die Entscheidung über die Einleitung einer Behandlung jedoch auf Risikofaktoren des Wirtes sowie auf der absoluten Viruslast beruht. Darüber hinaus ist die Extrapolation von Ergebnissen auf der Grundlage der Viruslast zwischen verschiedenen Einrichtungen aufgrund von Unterschieden in der Testmethodik und der Empfindlichkeit der einzelnen Labors schwierig. Die Validierung der Leistungsmerkmale von PCR-Tests und die Korrelation mit einrichtungsspezifischen Ergebnissen ist daher für therapeutische Entscheidungen auf der Grundlage von Adenovirus-PCR-Messungen von entscheidender Bedeutung.

Die niedrigere Dosis von Cidofovir (1 mg/kg) dreimal wöchentlich wurde befürwortet, um die Nephrotoxizität zu begrenzen, insbesondere wenn sie als präventive Therapie allein auf der Grundlage der Viruslast bei fehlenden Krankheitssymptomen verabreicht wird. Wir haben dieses niedrigere Dosierungsschema mit akzeptabler Toxizität und Unterdrückung der Virämie im Rahmen einer HSCT erfolgreich eingesetzt (unveröffentlichte Beobachtungen). Die Dauer der Therapie, sei es zur Vorbeugung oder zur Behandlung einer aktiven Erkrankung, ist noch nicht festgelegt. Es ist jedoch klar, dass der Patient bis zur Erholung der T-Zell-Zahlen, insbesondere der adenovirus-spezifischen zellvermittelten Immunität, einem erheblichen Risiko ausgesetzt bleibt. Daher ist die Reduzierung der iatrogenen Immunsuppression, soweit dies möglich ist, ein entscheidender Aspekt der erfolgreichen Behandlung einer Adenovirusinfektion bei immunsupprimierten Patienten. Obwohl Cidofovir gegen viele Herpesviren wirksam ist und als Rettungstherapie für CMV-Infektionen eingesetzt wird, ist zu beachten, dass die niedrigere Dosis von dreimal wöchentlich 1 mg/kg für Adenoviren möglicherweise nicht ausreicht, um eine CMV-Reaktivierung oder Erkrankung bei immunsupprimierten Patienten zu behandeln oder zu verhindern. So kam es bei Patienten, die mit dem dreimal wöchentlich verabreichten Cidofovir gegen Adenoviren behandelt wurden, zu einer CMV-Erkrankung.

Obwohl sich das topische Cidofovir in Tiermodellen für adenovirale Augenerkrankungen als wirksam erwiesen hat, hat die Toxizität in Studien am Menschen dazu geführt, dass seine Entwicklung für die Behandlung von Bindehautentzündungen aufgegeben wurde. Wie bereits erwähnt, wurde Ribavirin zwar zur Behandlung von Adenovirusinfektionen eingesetzt, sein klinischer Erfolg war jedoch unterschiedlich. Außerdem ist Ribavirin gegen mehrere Serotypen von Adenoviren inaktiv, so dass seine Verwendung bei Adenovirusinfektionen nicht allgemein empfohlen wird.

Die Entwicklung einer Resistenz gegen Cidofovir wurde in Tiermodellen dokumentiert, ihre Relevanz für ein klinisches Versagen der Behandlung wurde jedoch nicht nachgewiesen. Wie bereits beschrieben, ist der wichtigste Faktor für eine erfolgreiche Behandlung die Wiederherstellung der Immunfunktion, und die Rolle von Cidofovir besteht darin, die Replikation von Adenoviren zu unterdrücken, bis das Immunsystem wiederhergestellt ist.

Die Untersuchung von Adenovirus-Isolaten auf Arzneimittelresistenz wird nicht routinemäßig durchgeführt.

Alternative Therapien konzentrieren sich auf die Bereitstellung von T-Zellen mit Aktivität gegen Adenoviren. Solche Therapien lassen sich grob in die folgenden Kategorien einteilen: Verwendung von unselektierten Spender-Lymphozyten, Populationen von Spender-Lymphozyten, die selektiv für die Aktivität gegen Adenoviren angereichert wurden, oder zytotoxische T-Lymphozyten, die durch Stimulation mit Adenovirus-Epitopen ex vivo erzeugt wurden. Obwohl Lymphozyteninfusionen von Spendern bei refraktären Adenovirusinfektionen erfolgreich waren, haben die damit verbundenen Komplikationen der Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) ihren Nutzen eingeschränkt. Adenovirus-spezifische T-Lymphozyten, die nach Stimulation in vitro mit Adenoviren gewonnen und auf der Grundlage der Zytokinsekretion selektiert werden, können nachweislich die Adenoviruslast im Blut reduzieren. Ein alternativer Ansatz, der erfolgreich gegen EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen eingesetzt wurde, wurde kürzlich auf die Behandlung von Adenovirus-Infektionen bei HSCT-Patienten ausgeweitet. Zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)-Linien werden in vitro durch Inkubation mit Adenovirus-transduzierten Zellen oder Zellen, in denen Adenovirus-Proteine durch Transfektion exprimiert wurden, erzeugt und expandiert. Die Infusion dieser CTL-Linien hat bei mehreren Patienten zu einer Verringerung der Adenoviruslast und zu einer erfolgreichen Behandlung der refraktären Erkrankung geführt. Die Kosten, der Arbeitsaufwand und die Zeit, die für die Herstellung individueller CTL-Linien für einzelne Patienten erforderlich sind, beschränken die Verfügbarkeit solcher Therapien auf hochspezialisierte Behandlungseinrichtungen in der Forschung. Durch technologische Fortschritte werden diese Hindernisse für die allgemeine Verfügbarkeit solcher Behandlungsmodalitäten jedoch abgebaut.

Eine lipidkonjugierte Form von Cidofovir (Hexadecyloxypropyl-Cidofovir) wird derzeit in klinischen Studien für eine Reihe von Virusinfektionen, einschließlich Adenovirus, getestet. Die Fähigkeit des Lipidkonjugats, eine schnelle zelluläre Translokation im Darm und in die Zielzellen zu erfahren, bevor es in die aktive Form des Medikaments gespalten wird, ermöglicht eine orale Verabreichung und kann die Nephrotoxizität begrenzen.

Wie infizieren sich Patienten, und wie kann ich die Ausbreitung auf andere Patienten verhindern?

Epidemiologie

Die Epidemiologie der Adenovirusinfektion hängt stark vom Alter der untersuchten Populationen ab. Bestimmte Serotypen befallen vor allem Kinder, während Erwachsene für andere, andere Serotypen empfänglicher sind. Adenoviren werden über einen längeren Zeitraum im Stuhl ausgeschieden, insbesondere bei Kindern, die das Virus über Monate hinweg asymptomatisch ausscheiden können. Eine Adenovirusinfektion kann asymptomatisch verlaufen, was die Zuordnung spezifischer klinischer Syndrome zu Virusisolaten erschwert. Bestimmte Serotypen (z. B. 40 und 41) werden jedoch mit Ausbrüchen von Durchfallerkrankungen in Verbindung gebracht, die über den fäkal-oralen Weg übertragen werden. Epidemische Ausbrüche von Adenovirus-assoziierten Atemwegserkrankungen, vor allem Lungenentzündung, sind seit langem bei militärischen Rekruten bekannt. Solche Episoden treten in der Regel mit Beginn der kalten Jahreszeit auf und betreffen in erster Linie Personen ohne vorherige Exposition, daher die hohe Inzidenz bei neuen Rekruten. Die Tatsache, dass solche Epidemien nur unter kasernenartigen Bedingungen auftreten, deutet darauf hin, dass enger Kontakt und möglicherweise Stress und Müdigkeit zu einer effizienten Übertragung beitragen. Die Atemwegserkrankung wird in erster Linie durch Tröpfchenübertragung infektiöser Sekrete übertragen.

Bindehautentzündung kann von Mensch zu Mensch oder über Ansteckungsstoffe übertragen werden und wurde auch mit Kontakt zu kontaminiertem Wasser, z. B. in Schwimmbädern, in Verbindung gebracht. Eine besondere Form ist die epidemische Keratokonjunktivitis, die hochgradig ansteckend ist und mit bestimmten Serotypen wie Ad37 in Verbindung gebracht wird.

Adenovirus-Infektionen treten weltweit auf und sind in allen Bevölkerungsgruppen allgegenwärtig, obwohl die Übertragung durch schlechte Hygienebedingungen und Überbelegung begünstigt wird. Hämorrhagische Zystitis tritt häufiger bei Männern auf.

Die Inzidenz von Adenovirus-Infektionen der Atemwege in der Militärbevölkerung stieg in den Zeiten, in denen Rekruten nicht mehr geimpft wurden. Die Gesamthäufigkeit von Adenovirus-Infektionen in der Allgemeinbevölkerung hat keine offensichtlichen Veränderungen erfahren; allerdings treten weltweit gehäufte Ausbrüche bei Kindern auf.

Infektionskontrolle

Tropfenschutzmaßnahmen und strenge Händehygiene sollten angewandt werden, um eine nosokomiale Übertragung des Adenovirus zu verhindern.

Ein Impfstoff gegen die Serotypen 7 und 4 war für das Militär allgemein verfügbar, bis die Produktion 1999 eingestellt wurde. Der Impfstoff wurde vor kurzem für die Verwendung in der militärischen Bevölkerung im Alter zwischen 17 und 50 Jahren wieder zugelassen. Der Impfstoff ist eine orale Formulierung, die lebende Adenoviren enthält. Zwei Tabletten, eine mit Ad4 und die andere mit Ad7, werden als Einzeldosis verabreicht. Die Beschichtung führt zu einer Infektion des Verdauungstrakts unter Umgehung des Atmungssystems und zu einer Serokonversion. Der Impfstoff ist nicht attenuiert; daher werden die Adenovirus-Impfstämme bis zu 28 Tage nach der Verabreichung im Stuhl ausgeschieden. Der Impfstoff ist nicht für die Verwendung bei schwangeren Frauen zugelassen. Während der Feldversuche mit dem Impfstoff kam es jedoch zu vier Schwangerschaften, und keine der Frauen oder Kinder zeigten irgendwelche unerwünschten Wirkungen des Impfstoffs. Ein Adenovirus-Impfstoff ist derzeit für die zivile Nutzung nicht verfügbar.

Die wichtigsten Schutzmechanismen gegen Adenovirus-Infektionen sind zellvermittelt. Sowohl CD4+ als auch CD8+ T-Lymphozyten, die für Adenovirus-Epitope spezifisch sind, lassen sich beim Menschen nachweisen. CD4+ T-Lymphopenie ist ein Hauptrisikofaktor für invasive Infektionen beim immungeschwächten Wirt, und die Rückkehr von CD4+ T-Zellen korreliert mit der Erholung von der Infektion. Die angeborene Immunantwort wird eindeutig durch eine Adenovirusinfektion ausgelöst, und die Interferonsekretion wird durch eine Adenovirusinfektion induziert. Mehrere Adenovirusgene modulieren die Immunantwort des Wirts durch verschiedene Mechanismen. Das E1A-Protein hemmt die IFN-Signaltransduktion. Adenovirus-VA-RNAs, kleine nicht kodierende RNAs, blockieren die Translationsabschaltung des Wirts, die normalerweise als Reaktion auf eine Virusinfektion erfolgt. E3-Proteine beeinträchtigen die Antigenpräsentation des Wirts, die Freisetzung von Chemokinen und die Apoptose infizierter Zellen. In Übereinstimmung mit der Funktion dieser Adenovirus-Gene werden die stärksten Entzündungsreaktionen häufig bei Patienten oder bei Tieren beobachtet, die mit Adenovirus-Vektoren infiziert sind, bei denen Adenovirus-Gene mit immunmodulatorischer Funktion deletiert wurden.

Klinisch gesehen sind die Hauptrisikofaktoren für eine Infektion verschiedene Arten der Immunsuppression. Obwohl alle Patienten mit angeborenen und erworbenen Formen der Immunschwäche einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, scheinen bestimmte Bedingungen stärkere Risikofaktoren zu sein. Bei HSCT-Patienten sind Transplantate von nicht verwandten Spendern und immunsuppressive Therapien, wie Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Alemtuzumab, mit einem erhöhten Risiko verbunden. Die Graft-versus-Host-Krankheit wurde mit einer disseminierten Adenovirusinfektion in Verbindung gebracht, aber es ist unklar, ob eine GVHD tatsächlich eine Prädisposition für eine Adenoviruserkrankung darstellt. Zu den Risikofaktoren für eine Adenovirus-Erkrankung bei der Transplantation fester Organe (SOT) gehören die Transplantation von Kindern, die Therapie mit Anti-Lymphozyten-Globulinen, die Transplantation von Leber und Dünndarm sowie eine Adenovirus-Serologie, die beim Spender positiv und beim Empfänger negativ ist.

Früh in der Infektionsphase sind eosinophile Kerneinschlüsse mit einem charakteristischen klaren Halo vorhanden. Smudge-Zellen sind ein charakteristischer Befund von Zellen im Spätstadium der Infektion. Bei Smudge-Zellen ist die Kernmembran undeutlich und der Kern ist fast vollständig von einem großen runden oder ovalen basophilen Einschluss besetzt.

Was sind die klinischen Manifestationen einer Infektion mit diesem Organismus?

Atemwegserkrankung bei Kindern: Die adenovirale Atemwegserkrankung umfasst ein breites Spektrum an klinischen Manifestationen, die von einer leichten Erkrankung der oberen Atemwege bis hin zu einer offenen Lungenentzündung reichen. Die respiratorischen Symptome können von Pharyngitis und Lymphadenopathie begleitet sein. Obwohl die Erkrankung im Allgemeinen mild verläuft, wurde über Ausbrüche von Lungenentzündungen mit hoher Sterblichkeit bei Kindern berichtet. In einigen Serien von hospitalisierten Kindern mit dokumentierter adenoviraler Infektion wurden hohes Fieber, Leukozytose und exsudative Pharyngitis, die einer bakteriellen Infektion ähnelt, beobachtet. Ad3 und rekombinante Stämme wurden mit schweren Ausbrüchen adenoviraler Atemwegsinfektionen in Verbindung gebracht, die bei Kleinkindern tödlich verliefen. Pharyngokonjunktivales Fieber ist ein Syndrom, das durch Konjunktivitis, Pharyngitis, Fieber und präaurikuläre und zervikale Lymphadenopathie gekennzeichnet ist. Atemwegssymptome können fehlen, und die Infektion kann sich als isolierte Bindehautentzündung darstellen. Akute respiratorische Erkrankung (ARD) in Gruppen von Menschen: Die ARD umfasst ebenfalls ein Spektrum von Erkrankungen, das von relativ leichten Erkrankungen der oberen Atemwege bis hin zu offener Lungenentzündung reicht. Die Symptome bei Ausbrüchen unter militärischen Rekruten reichten von Pharyngitis, Husten und Fieber bis hin zu Bronchitis und Pneumonitis. Ad4, Ad7 und Ad14 wurden am häufigsten mit Ausbrüchen bei militärischen Rekruten in Verbindung gebracht. Der Schweregrad der Erkrankung kann in diesem Umfeld beträchtlich sein und bei mehr als 40 % der symptomatischen Patienten zu einem Krankenhausaufenthalt führen.

Augenerkrankungen

Akute Bindehautentzündung: Die adenovirale Konjunktivitis äußert sich als einseitige oder, häufiger, als bilaterale follikuläre Konjunktivitis. Die Übertragung kann durch Kontaktpersonen und Fomite oder durch Kontakt mit Wasserquellen wie Schwimmbädern oder Süßwasserteichen erfolgen. Die Krankheit ist in der Regel gutartig und selbstbegrenzend und klingt in weniger als 7 Tagen ohne Folgeerscheinungen ab. Die Bindehautentzündung wurde am häufigsten mit Ad3 und Ad7 in Verbindung gebracht.

Epidemische Keratokonjunktivitis (EKC): Das EKC-Syndrom unterscheidet sich klinisch von der gutartigen adenoviralen Bindehautentzündung, die bei Kindern häufig auftritt. Die EKC ist durch schwerwiegendere Symptome gekennzeichnet, darunter Schmerzen, Tränenfluss und Photophobie. Der Befall ist häufig einseitig, kann sich aber auf beide Augen ausweiten. Die Entzündung kann ausgedehnt sein und zu subkornealen Trübungen und Narbenbildung mit Sehbehinderung führen. EKC ist hochgradig ansteckend und wurde mit Ad8, Ad19, Ad37 und seltener mit anderen Serotypen in Verbindung gebracht.

Genitourinäre Erkrankungen: Die durch Adenoviren verursachte hämorrhagische Zystitis ist durch eine grobe Hämaturie bei Fehlen anderer erkennbarer Ursachen und den Nachweis von Adenoviren in Urin und Blut gekennzeichnet. Eine hämorrhagische Zystitis tritt aus unbekannten Gründen vor allem bei jungen Männern auf. Die hämorrhagische Zystitis wird mit den Serotypen 11 und, in geringerem Maße, 21 in Verbindung gebracht. Eine grobe Hämaturie tritt 2-5 Tage lang auf, begleitet von Dysurie, ist aber selbstbegrenzend und verschwindet ohne Folgeerscheinungen. Der Schweregrad und die Komplikationen einer hämorrhagischen Zystitis aufgrund einer adenoviralen Infektion bei immungeschwächten Patienten sind jedoch wesentlich höher.

Gastrointestinale Erkrankungen: Ad40 und Ad41 sind die vorherrschenden Stämme, die als signifikante Ursachen für kindliche Diarrhöe in Frage kommen. Das Hauptsymptom ist Durchfall, der manchmal länger andauern kann. Prospektive Studien haben gezeigt, dass eine beträchtliche Anzahl von Infektionen, die während Ausbrüchen auftreten, asymptomatisch sein können.

Infektionen bei immungeschwächten Patienten: Adenovirus-Infektionen sind ein besonders schwieriges Problem bei HSCT- und SOT-Patienten, insbesondere bei solchen mit zusätzlichen Risikofaktoren, die zu einer eingeschränkten T-Zell-Funktion führen. Eine Adenoviruserkrankung ist auch in der immunsupprimierten pädiatrischen Population wahrscheinlicher und korreliert mit einem höheren Risiko einer Primärinfektion und Reaktivierung. Eine disseminierte Infektion kann praktisch jedes Organsystem betreffen und zu einer klinisch bedeutsamen Hepatitis, Pneumonie, hämorrhagischen Zystitis oder Kolitis führen. Eine Infektion des transplantierten Organs ist besonders bei SOT-Empfängern wahrscheinlich.

Atemwegserkrankungen: Die Adenovirus-Pneumonie präsentiert sich typischerweise wie andere virale Pneumonien mit interstitiellen Infiltraten. Der Husten ist im Allgemeinen unproduktiv, wenn keine bakterielle Superinfektion vorliegt. Die Adenovirus-Pneumonie beim Lungentransplantatempfänger führt histopathologisch nachweislich zu bronchiozentrischer Nekrose, Blutungen und zellulärer Infiltration. Mehrere Zelltypen (Pneumozyten, Makrophagen und bronchiale Epithelzellen) zeigten Anzeichen einer Adenovirusinfektion mit charakteristischen Kerneinschlüssen (Smudge-Zellen). Die Adenovirus-Kolitis kann sich bei immunsupprimierten Erwachsenen als entzündliche Gastroenteritis mit Epithelabschilferung und Becherzelleninfektion präsentieren, mit typischen Einschlüssen in verstreuten Zellen.

Lebererkrankung: Die Adenovirus-Hepatitis hat die schlechteste Prognose bei Lebertransplantat-Empfängern, kann aber auch bei HSCT-Patienten auftreten. Obwohl sie bei pädiatrischen Patienten häufiger vorkommt, tritt die adenovirale Hepatitis auch bei erwachsenen Lebertransplantatempfängern auf und hat eine schlechte Prognose. Bei der adenoviralen Hepatitis wurde ein Muster von Gerinnungsnekrosen beschrieben. Das Fehlen einer signifikanten Entzündung ist möglicherweise charakteristischer für eine adenovirale Ätiologie als eine GVHD oder Abstoßung.

Wie sollte ich den Organismus identifizieren?

Gewebeproben aus dem betroffenen Organ sind im Allgemeinen von größtem Nutzen. Atemwegssekrete und Nasopharyngealabstriche sind für die Diagnose von Infektionen der Atemwege und des Rachens nützlich. Bei Bindehautentzündungen können Abstriche der Bindehaut oder Abstriche der Bindehaut untersucht werden. Der Virusnachweis im Stuhl kann für epidemiologische Untersuchungen nützlich sein, ist aber wegen der asymptomatischen Ausscheidung oft noch Monate nach der akuten Infektion positiv. Bei immungeschwächten Patienten können Biopsieproben sehr nützlich sein, um die Ursache der Hepatitis oder Colitis zu dokumentieren, da sie die Identifizierung des Virus oder diagnostische histopathologische Veränderungen in infizierten Zellen ermöglichen. Bronchoskopische Proben können in Fällen von Pneumonitis bei immungeschwächten Patienten untersucht werden. Die serielle quantitative Bestimmung der Adenovirus-Viruslast im peripheren Blut mittels PCR ist äußerst nützlich für die Überwachung von Hochrisiko-SOT- und HSCT-Patienten.

Adenoviren können direkt aus Atemwegs-, Augen- oder Urinproben nachgewiesen werden, indem Zellen fixiert, mit Antikörpern angefärbt und unter dem Fluoreszenzmikroskop untersucht werden. Der direkte Antigentest ist zwar schnell, aber im Allgemeinen weniger empfindlich (~60 %) als eine Kultur. Die Elektronenmikroskopie zeigt Anordnungen von Virionen in Adenovirus-infizierten Zellen, wird aber außerhalb der Forschung nicht verwendet.

Adenoviren können durch Inokulation auf im Labor gezüchteten humanen oder xenogenen Zelllinien kultiviert werden. Das Wachstum ist in der Regel auf humanen Zellen optimal. Einige Serotypen wachsen am besten auf HEK 293-Zellen, die durch Adenovirusgene transformiert sind, die dem infizierenden Virus eine Helferfunktion verleihen können. Das Wachstum wird durch Anfärben auf Adenovirus-Antigene bestätigt.

• Adenoviren können auf einer Vielzahl von menschlichen Zelllinien kultiviert werden. Bei der Muschelfläschchentechnik werden infizierte Zellmonolayer 48 Stunden nach der Infektion mit virusspezifischen Antikörpern angefärbt.

• Der zytopathische Effekt (CPE) kann innerhalb von 2 Stunden auftreten, kann aber auch Wochen dauern, je nach Größe des Inokulums und anderen Faktoren. Infizierte Zellen schwellen an, runden sich ab, lösen sich von der Platte und werden schließlich lysiert.

• Serotypisierung wird nicht routinemäßig durchgeführt, kann aber für Forschungsstudien verwendet werden. PCR und Sequenzierung können auch zur weiteren Charakterisierung und Klassifizierung von Adenovirus-Genotypen verwendet werden.

• Der Replikationszyklus dauert in vitro 24-36 Stunden, aber der klinische Nachweis durch herkömmliche Kulturen kann Tage oder Wochen dauern.

• Gesamt sind Kulturtechniken hochempfindlich und traditionell der Goldstandard für den Adenovirus-Nachweis. Allerdings müssen die Kulturen über einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden, um die volle Empfindlichkeit zu erreichen.

Quantitative PCR ist jetzt im Handel erhältlich, um die Adenoviruslast im Blut zu messen. Solche Tests können auch mit anderen Körperflüssigkeiten durchgeführt werden, aber die Standardisierung solcher Tests ist problematisch und die Interpretation der Ergebnisse kann komplex sein. Sowohl Sensitivität als auch Spezifität sind hoch, wenn sie in erfahrenen Labors durchgeführt werden. PCR-Techniken sind spezifisch für die genomischen Sequenzen, die in den verwendeten Primern enthalten sind, und können daher nur eine begrenzte Anzahl von Stämmen nachweisen.

Ein ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) ist verfügbar und ist schnell, aber weniger empfindlich als eine Kultur.

Wie verursacht dieser Organismus Krankheiten?

Adenovirus-kodierte Proteine, die für die Umgehung des Immunsystems, den Schutz infizierter Zellen vor Apoptose und die Verhinderung der Abschaltung von Wirtszellen wichtig sein könnten, wurden beschrieben

Die Determinanten der gewebepräferentiellen Pathogenese, die von verschiedenen Stämmen gezeigt werden (z. B. Die Faktoren der gewebepräferentiellen Pathogenese verschiedener Stämme (z.B. die Neigung von Ad 40/41, GI-Erkrankungen zu verursachen) sind nicht charakterisiert und basieren wahrscheinlich nicht auf spezifischem Zelltropismus, da die Rezeptoren für Adenoviren nicht als hochgradig zelltypspezifisch bekannt sind.

Was sind die Beweise für spezifische Management- und Behandlungsempfehlungen?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenoviridae: the viruses and their replication“. Fields Virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (Eine umfassende Übersicht über die Virologie, Epidemiologie und Pathologie von Adenovirus-Infektionen bei immunkompetenten und immungeschwächten Patienten.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. „Zytotoxische T-Lymphozyten-Therapie mit Spender-T-Zellen verhindert und behandelt Adenovirus- und Epstein-Barr-Virus-Infektionen nach haploidentischer und gematchter unverwandter Stammzelltransplantation“. Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (Eine Beschreibung der neuen alternativen zytotoxischen T-Zell-Therapie, die speziell gegen Adenovirus- und andere Virusinfektionen bei Transplantatempfängern gerichtet ist.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. „How I treat adenovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients“. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (Eine umfassende Diskussion über Strategien zur Stratifizierung des Risikos einer Adenovirusinfektion und therapeutische Algorithmen für HSZT-Patienten mit hohem Risiko.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. „Adenoviruses“. Fields Virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (Ein umfassender Überblick über die Virologie, Epidemiologie und Pathologie von Adenovirus-Infektionen bei immunkompetenten und immunsupprimierten Patienten.)