En systematisk gennemgang af virkningen af topisk anvendelse af dimethylsulfoxid på huden på sårheling og som antiinflammatorisk middel

IntroduktionSår ved tryk, også almindeligt omtalt som liggesår, tryksår, decubitus-sår eller blot decubitus, kan opstå, når vedvarende belastning, friktion eller skubbelastning påføres lokale områder af kroppen, hvilket fører til degeneration af huden og det underliggende bløde væv. Som i andre lande udgør tryksår et stort problem i nederlandske institutioner for sundhedsydelser. Der findes forskellige teorier, der forklarer ætiologien bag tryksår, hvor de fleste eksperter holder fast ved teorien om, at tryksår skyldes kronisk okklusion af kapillær blodgennemstrømning, hvilket fører til vekslende perioder med iskæmi og reperfusion. Denne proces er forbundet med gentagen dannelse af reaktive oxygenarter (ROS) og samtidig vævsnekrose. Pilotundersøgelser har for nylig vist, at indgnidning af den intakte hud med en dimethylsulfoxid (DMSO)-holdig creme i første fase af tryksår i henhold til det europæiske rådgivende panel for tryksår (EPUAP)’s firegradsystem fører til et fald i forekomsten af tryksår blandt højrisikopatienter.DMSO er en vandhvid til strågul organisk væske. Det er et olieagtigt stof med en lugt af svovl og en let bitter smag. Ved lokal anvendelse har denne enkle, meget polære kemiske forbindelse vist sig at kunne lindre iskæmisk skade i flere dyreforsøgsmodeller. Ud over den smertestillende virkning er den vigtigste egenskab ved DMSO en forbedring af den perkutane penetration. Når DMSO anvendes i kombination med andre stoffer, letter DMSO diffusionen gennem hudens hornlag, udløser dannelsen af aflejringer i de dybere lag af det subkutane væv og fremmer transporten ind i de lokale blodkar. Derfor bruger dermatologer det som et medium for andre lægemidler.I tryksårvæv fører gentagne iskæmi-reperfusionsepisoder, ligesom i ethvert væv, hvor der opstår inflammation, til lokal dannelse af ROS. De vigtigste repræsentanter for disse radikaler er superoxidanionen (O?2-), hydrogenperoxid (H2O2) og hydroxylradikalet (OH-). Da DMSO er kendt for at være en hydroxyl-inaktiverende forbindelse, kan det antages, at dets gavnlige virkninger på tryksår er baseret på denne aktivitet.Formålet med denne gennemgang var at evaluere litteraturen om virkningen af DMSO i forskellige koncentrationer på sårheling og som et antiinflammatorisk lægemiddel, der administreres ved lokal påføring på huden.MetoderDer blev foretaget en MEDLINE-litteratursøgning, der dækkede de sidste 36 år (startende i 1966). I første omgang fokuserede søgningen på undersøgelser, der involverede DMSO ved en specifik lidelse, f.eks. tryksår. Dette gav imidlertid ikke nok artikler, så området blev udvidet. Følgende nøgleord blev anvendt: dimethyl sulfoxide, clinical dermatology, pharmacology and toxicology, bio-penetrator, the skin, hydroxyl radicals, ROS, scavengers, treatment of ulcers, and inflammation. Desuden blev referencerne for alle de fundne artikler undersøgt yderligere. Den samme søgning blev foretaget i PUBMED og EMBASE-Excerpta Medica. En sidste omfattende søgestrategi blev anvendt i Cochrane Library ved hjælp af Cochrane Controlled Trial Register og Cochrane Database of Clinical Reviews. Endelig blev Cochrane Skin Group og Cochrane Wounds Group undersøgt. Der blev ikke udvalgt abstracts. Der blev udvalgt en upubliceret undersøgelse på grund af dens relevans for emnet for denne gennemgang. Der blev kun medtaget undersøgelser, hvis DMSO blev anvendt lokalt på den syge hud under forhold, der involverer sårheling og/eller inflammation, eller på sund hud med henblik på at bestemme dens følsomhed over for forskellige DMSO-koncentrationer. Forskning, hvor der blev anvendt forsøgsdyr, blev udelukket. Tabel 1 viser de anvendte kriterier, som blev vurderet af tre uafhængige bedømmere med forskellige baggrunde (dermatologi, farmaci og fysioterapi og bevægelsesvidenskab). Detaljerede oplysninger om disse kriterier findes i tillæg 1. Kriterierne er ikke anført i henhold til de generelt accepterede principper for interventionsforskning, men baseret på de mere detaljerede fire generelle dimensioner, som Feinstein, Bouter og Assendelft m.fl. har foreslået til at beskrive kvaliteten af videnskabelige publikationer. Disse fire dimensioner er den eksterne validitet, den interne validitet, metoden til præsentation og analyse af data og dimensionen god klinisk praksis (GCP), som omfatter over 19 metodologiske kriterier (A-S). Hvert kriterium fik en vægt, hvis summen afgjorde kvaliteten for hver dimension. Scoren for hver dimension afslørede værdien af hver artikel i forhold til hver af disse dimensioner. Dette system afslører både de stærke og svage punkter i hver af de fremlagte undersøgelser.Pointgivning. Alle publikationer blev blindet med hensyn til forfatter(e), tidsskrift og udgivelsesår. De tre bedømmere scorede uafhængigt af hinanden alle kriterierne i tabel 1 for hver publikation ved hjælp af scorer “+”, “-” og “?” med følgende betydninger: +:Informativ beskrivelse af hvert af de ovennævnte kriterier; passende undersøgelsesdesign og gennemførelse (forhindrer bias); -:Informativ beskrivelse, men utilstrækkeligt undersøgelsesdesign eller gennemførelse;?:Manglende eller utilstrækkelige oplysninger eller umuligt at tildele “+” eller “-” .Niveauet af enighed mellem bedømmerne blev bestemt ved at beregne interbedømmelseskoefficienten Cohen’s Kappa (K). En K-værdi på over 0,75 blev anset for at indikere god overensstemmelse, mens en værdi mellem 0,40 og 0,75 blev anset for at indikere rimelig overensstemmelse. Under K = 0,40 blev bedømmere anset for at være uenige. Når der blev konstateret uenighed, blev der afholdt et konsensusmøde. Hvis uenighederne ikke kunne løses, skulle en fjerde bedømmer høres med henblik på en endelig uafhængig vurdering. Alle metodologiske kriterier, der blev bedømt med “+”, blev bedømt ved hjælp af de vægtningsfaktorer, der er anført i tabel 1. Vurderingerne resulterede i en hierarkisk liste for de fire dimensioner, der bestemmer kvaliteten af en bestemt undersøgelse/artikel. Højere score indikerede artikler, der gav mere detaljerede beskrivelser af de elementer, der blev nævnt i hvert kriterium for den pågældende specifikke dimension. En rangordning af undersøgelserne efter deres metodologiske kvalitet resulterede i to scoringer: en samlet score uden GCP-kriterierne, der varierede fra 4 (dårlig) til 65 (god), og en anden samlet score inklusive GCP-kriterierne, der resulterede i scoringer fra 7 (dårlig) til 71 (god). Ved sammenligningen af undersøgelser anvendte forfatterne altid den anden score. Der blev valgt et arbitrært grænsepunkt på 43, hvilket svarer til 50 % af den maksimale samlede score, når hvert kriterium er fuldt ud opfyldt. Under dette punkt blev undersøgelser defineret som værende af dårlig metodologisk kvalitet. ResultaterLitteratursøgningen resulterede i identifikation af 27 publikationer, hvoraf 14 opfyldte inklusionskriterierne. En oversigt over disse undersøgelsers karakteristika er vist i tabel 2. Den samlede kvalitet af størstedelen af undersøgelserne var ret lav (tabel 3); kun fem undersøgelser fik en samlet score på over 43 point (forfatternes grænseværdi).De tre reviewere var i første omgang enige om 216 af de 266 punkter (81 %). I gennemsnit var interbedømmelsesoverensstemmelseskoefficienten Cohen’s K mellem observatør 1 og 2 0,654 (rimelig), mens den mellem observatør 1 og 3 var 0,736 (rimelig) og den mellem observatør 2 og 3 var 0,887 (god). Næsten alle uoverensstemmelser skyldtes læsefejl eller forskellige fortolkninger af de metodologiske kriterier på grund af bedømmernes forskellige baggrunde. Da de tre bedømmere var i stand til at løse alle uoverensstemmelser, blev en fjerde bedømmer ikke konsulteret. de fleste virkninger af behandling med DMSO, der blev rapporteret i disse artikler, var gavnlige, både for sårheling og for smertestillende behandling. Tre af de fem undersøgelser, der scorede højere end skæringspunktet, fremhævede disse virkninger. De gunstige resultater af DMSO relaterede først og fremmest til de positive antiinflammatoriske virkninger (med få undtagelser), efterfulgt af sårhelingseffekter og meget ofte smertelindring. I nogle få tilfælde var DMSO-anvendelse forbundet med forekomsten af flere inflammatoriske tegn end med det forhold, at sårene blev værre. Koncentrationerne af DMSO varierede fra 5 til 100 procent med kun én undersøgelse, der udtrykte en præference for fem procent DMSO. Der blev fundet en positiv korrelation mellem DMSO-koncentrationerne og forekomsten af bivirkninger. Det skal påpeges, at ved DMSO-koncentrationer under 50 procent (f.eks. 5 eller 10 %) var bivirkningerne næsten fraværende, mens de positive virkninger stadig var tydelige. kriterierne for udvælgelse af patienter varierede fra undersøgelse til undersøgelse og var ofte utilstrækkeligt beskrevet. I nogle få tilfælde var stikprøvestørrelsen for lille til, at der kunne drages pålidelige konklusioner. Designet af de forskellige undersøgelser var ofte utilstrækkeligt (bedømt med “-“) med hensyn til tab af opfølgning, stikprøvestørrelse, randomiseringsprocedure eller præsentation af data. I syv artikler blev der givet en eller anden form for information om frafaldsprocenter. Antallet af patienter, der anvendte DMSO i hver af undersøgelserne, varierede fra 2 til 315. På trods af disse store forskelle kunne der påvises nogle tendenser i resultatmålingerne, hvoraf de hyppigst nævnte var reduktion af erytem og heling af sår, analgetiske virkninger eller smertelindring og positive virkninger på et eller flere inflammationssymptomer, såsom rubor, dolor, calor og tumor. Negative virkninger af DMSO indebar altid en forværring af inflammationssymptomer. Resultatmålingerne er beskrevet i detaljer i tillæg 1. Af de fem undersøgelser, der blev rangeret højest, havde fire undersøgelser (Lishner, et al., Geertzen, et al., Salim, et al. og Binnick, et al.,) høje scorer for relevante resultatmål. Andre undersøgelser med udelukkende positive resultater opnåede også høje metodologiske scorer. Kun fem artikler nævnte brugen af informeret samtykke og godkendelse af en medicinsk etisk komité. Rangordningen af de 14 undersøgelser forblev uændret, når scoren blev beregnet uden GCP. Bortset fra undersøgelsen af Geertzen, et al. scorede alle undersøgelser relativt bedre på de eksterne end på de interne validitetskriterier. Forfatterne beregnede også inter-itemkorrelationerne og udførte pålidelighedsanalyser. Af alle dimensioner viste GCP en lav item-rest-korrelation (rit = 0,59), hvilket kunne være en grund til at udelade dette item fra yderligere litteraturgennemgange. Denne konklusion blev bekræftet af værdien af Cronbachs alfa for den samlede skala efter sletning af dette GCP-item: alfaværdien uden GCP var 0,88, mens alfaværdien med GCP var betydeligt lavere, nemlig 0,82. Hvis man udelader GCP-dimensionen, vil det sandsynligvis øge pålideligheden. Denne konklusion blev bekræftet af korrelationsmatrixen (tabel 4), som viste, at Pearsons korrelation mellem GCP og den samlede score var relativt lav (r = 0,64) sammenlignet med korrelationen mellem de andre dimensioner og den samlede score. Korrelationerne mellem værdierne for ekstern og intern validitet og den samlede score var størst. DiskussionEn gennemgang af litteraturen om eksperimentelle dermatologiske undersøgelser af den kontrollerede forsøgstype med DMSO afslørede talrige undersøgelser med forsøgsdyr. Derimod har dermatologiske undersøgelser med DMSO på mennesker været sparsomme. Årsagen hertil er uklar, fordi anvendelsen af DMSO på huden ikke er farlig og kun forårsager nogle lejlighedsvise små bivirkninger som kløe og hudirritation, prikkende eller brændende fornemmelser og dårlig ånde (hvidløgslugt). En mulig forklaring på det lille antal undersøgelser på mennesker kan være publikationsbias. Stikprøvestørrelserne af patienter i disse undersøgelser er meget ofte for små, hvilket resulterer i ikke-signifikante resultater, hvad enten de er negative eller positive.” Denne litteratursøgning blev foretaget for at finde ud af, om DMSO-anvendelse kunne være effektiv i behandlingen af tryksår eller ej. Selv om forskellige mangler ved de undersøgelserne, der blev gennemgået, gjorde det vanskeligt at drage en klar konklusion om DMSO’s effektivitet, identificerede forfatterne solide resultater i syv undersøgelser. De vigtigste virkninger syntes at være antiinflammatoriske virkninger, sårhelingseffekter og smertelindring. De syv resterende undersøgelser anbefalede brugen af DMSO, men gav ikke tilstrækkelige oplysninger til at kunne drage pålidelige konklusioner. Den vigtigste konklusion af denne gennemgang er, at DMSO er effektivt som et antiinflammatorisk og smertestillende middel med positive virkninger på sårheling ved koncentrationer på mindst fem procent. Desuden skal behandlingen fortsættes i mindst en uge, og DMSO skal anvendes to til tre gange om dagen. Den største fordel ved en så lav koncentration er, at bivirkninger er næsten fraværende.Det er ikke klart, om der er væsentlige forskelle mellem forskellige anvendelsesmåder, f.eks. sprayning eller gnidning, med hensyn til sårheling eller antiinflammatoriske virkninger. Dette blev ikke undersøgt. Læsere bør huske på, at gnidning introducerer en ekstra variabel, som muligvis kan påvirke inflammation, sårheling og smertelindring. I de fleste af undersøgelserne blev interventionsprogrammet gennemført uden den nødvendige relevante reference- eller placebobehandling. Dette forhindrede forfatterne i at evaluere den metodologiske kvalitet af randomiserede, kontrollerede forsøg, hvilket forfatterne ville have foretrukket at gøre for at undgå konklusioner baseret på forsøg af ringere metodologisk kvalitet. Forfatterne besluttede derfor at vurdere de inkluderede undersøgelser ud fra fire dimensioner i stedet for én metodisk skala, og desuden syntes en betydelig mængde oplysninger, som ville have været relevante for vurderingen af den metodologiske kvalitet, at mangle. En fyldestgørende beskrivelse af randomiseringsproceduren er meget vigtig, da randomisering/matching er nødvendig for at forhindre skævhed i udvælgelsen. Kun 4 af artiklerne indeholdt en fyldestgørende beskrivelse af en sådan randomisering, mens 3 andre gav nogle oplysninger. Det skal påpeges, at selv brugen af en passende randomiseringsprocedure ikke garanterer en ligelig fordeling af prognostiske faktorer og forstyrrende variabler blandt undersøgelsesgrupperne, især ikke hvis grupperne er relativt små. Oplysninger om deltagerne og baselineværdierne for resultatmålinger var en indikation af, om randomiseringsproceduren var en succes. Syv artikler rapporterede i det mindste nogle af baselinekarakteristikaene. Seks artikler gav en beskrivelse af co-interventioner. Næsten alle artikler (13 ud af 14) præsenterede relevante resultatmålinger, hvoraf smertelindring og mindre dolor som et betændelsessymptom var forskelligt fra patient til patient på grund af dets subjektive karakter, men kun to af studierne havde anvendt en blindet vurdering af dem. I tretten artikler blev der rapporteret om bivirkninger. Selv om bivirkningerne ofte blev anset for at være moderate eller milde i de her evaluerede undersøgelser, var der et lille antal deltagere, der afbrød anvendelsen af DMSO på grund af bivirkninger.Denne gennemgang omfattede ikke en vurdering af kvaliteten af resultatmålingerne, da de resultatmålinger, der var inkluderet i forfatternes kriterieliste for metodologisk vurdering af disse undersøgelser, ikke kunne rangordnes i en prioriteret liste. Forfatternes liste omfattede de vigtigste mål baseret på litteraturresultater; de fleste af disse mål er sandsynligvis blevet udformet på grundlag af face validity. De gennemgåede undersøgelser blev tildelt et point for hver indberettet resultatmåling. Kun fem artikler nævnte tilstedeværelsen af en procedure for informeret samtykke og godkendelse af en medicinsk etisk komité. En artikel nævnte kun tilstedeværelsen af en procedure for informeret samtykke. fortolkningen af DMSO’s effektivitet afhænger til dels af oplysninger om brugen af medinterventioner og deltagernes overholdelse af behandlingsregimet. Som nævnt ovenfor beskrev seks artikler brugen eller fraværet af co-interventioner; de øvrige artikler indeholdt kun få oplysninger om brugen af co-interventioner. Syv artikler beskrev frafaldsprocenten. Selv om undersøgelserne var baseret på små stikprøver og ofte manglede referencegrupper, konkluderede forfatterne, at det synes sikkert at anvende DMSO på den menneskelige hud, enten ved gnidning eller ved sprayning. Indikationen er at anvende DMSO i koncentrationer på under 50 % på grund af den stigende risiko for bivirkninger ved koncentrationer på over 50 %. Ved koncentrationer under 50 procent har DMSO gunstige virkninger på inflammation og sårheling samt en smertestillende virkning, hvilket naturligvis også er et vigtigt aspekt for patienten.