Adenovirus

OVERVIEW: Hvad enhver kliniker skal vide

Adenovirus er et dobbeltstrenget DNA-virus i familien Adenoviridae.

Humane adenovirus er opdelt i seks arter (A-F). De enkelte serotyper betegnes numerisk (f.eks. Ad5, Ad7). Kliniske syndromer er forbundet med specifikke serotyper, selv om der er stor geografisk og tidsmæssig variation i stammerne, der resulterer i udbrud af adenovirusinfektion.

Hvad er den bedste behandling?

Der findes ingen FDA-godkendte midler til behandling af adenovirusinfektioner. Det mest effektive, klinisk tilgængelige antivirale middel, der er aktivt mod adenovirus, er cidofovir. Cidofovir er også det lægemiddel, som der er mest publiceret erfaring med i forbindelse med alvorlige infektioner hos immunsvækkede patienter. Den rolle, som antiviral behandling af adenovirale infektioner spiller, afhænger i høj grad af de kliniske forhold. Der findes flere brede kategorier af adenovirale infektioner, som kan defineres som primært involverende specifikke organsystemer (dvs. respiratorisk sygdom, okulær sygdom, gastrointestinal sygdom, genitourinær sygdom, sygdom i centralnervesystemet og sygdom hos immunsvækkede patienter)

Cidofovir, en acyklisk nukleosidanalog, hæmmer adenoviral DNA-polymerase og forårsager terminering af DNA-syntesen. Den største toksicitet ved cidofovir er nefrotoksicitet. Der findes ingen randomiserede, kontrollerede undersøgelser af effektiviteten af cidofovir til behandling af adenoviral infektion. Der findes imidlertid talrige caserapporter og serier af immunosupprimerede patienter, der er blevet behandlet med succes med cidofovir. Specifikke organsystemer, der almindeligvis er involveret i adenovirusinfektion hos den immunsupprimerede patient, omfatter det respiratoriske, hepatiske og urinvejssystem. Colitis og øjenbetændelse kan også forekomme. Behandling med cidofovir på 5 mg/kg givet en gang om ugen er den anbefalede dosis ved invasiv og dissemineret sygdom, selv om dosisbegrænsende toksicitet hos patienter, der modtager flere nefrotoksiske lægemidler, er almindelig. Nefrotoksiciteten af cidofovir-behandling kan forbedres ved tilstrækkelig hydrering og samtidig indgivelse af probenecid, selv om der kun foreligger begrænsede data om den beskyttende virkning af probenecid. Nogle af disse undersøgelser har også anvendt ribavirin enten i forbindelse med eller som profylaktisk middel før udviklingen af åbenlys adenovirusinfektion.

De primære risikofaktorer for udvikling af vedvarende adenovirusviræmi og invasiv sygdom er lavt T-lymfocyttal og behandlinger eller protokoller, der direkte sænker T-lymfocyttallet, herunder antithymocytglobulin, T-celle-depleterede transplantater, alemtuzumab og langvarig immunosuppression. Vedvarende og stigende adenovirusniveauer i perifert blod er korreleret med en øget risiko for invasiv sygdom og mortalitet. Hos patienter med høj risiko for adenovirus-sygdom er der blevet anbefalet præventive strategier. Adenovirusniveauet overvåges ugentligt i perifert blod ved kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR), og forebyggende behandling med cidofovir iværksættes, når viralbelastningen overstiger foruddefinerede grænseværdier. Det er ikke entydigt, på hvilket niveau empirisk præventiv behandling bør anvendes, da risikoen for invasiv sygdom i høj grad påvirkes af de ledsagende risikofaktorer. Hos patienter med den højeste risiko er adenovirusniveauer på helt ned til 100 kopier/ml blevet anvendt som tærskelværdi for præventiv behandling, mens 10 000 kopier/ml er blevet anvendt som grænseværdi hos patienter med lavere risiko. Det skal bemærkes, at tilstedeværelsen af cirkulerende adenoviralt DNA kan være til stede hos raske personer, om end mindre hyppigt og i lavere niveauer.

Beslutningerne vedrørende præventiv behandling med cidofovir i denne situation svarer til beslutningen vedrørende CMV-behandling hos transplantatmodtagere, hvor en hurtigt stigende viral belastning er korreleret med en øget risiko for sygdom, men beslutningen om at iværksætte behandling er baseret på værtsrisikofaktorer såvel som den absolutte viral belastning. Desuden er det vanskeligt at ekstrapolere resultater baseret på viral belastning på tværs af institutioner på grund af variationer i testmetodologi og følsomhed mellem laboratorier. Validering af PCR-testens præstationskarakteristika og korrelation med institutionsspecifikke resultater er derfor afgørende for terapeutiske beslutninger baseret på PCR-målinger af adenovirus.

Lavere dosis cidofovir (1 mg/kg) tre gange om ugen er blevet anbefalet for at begrænse nefrotoksicitet, især når den administreres som præventiv behandling baseret på viral belastning alene i fravær af sygdomssymptomer. Vi har med succes anvendt denne lavere dosisregime med acceptabel toksicitet og undertrykkelse af viræmi i forbindelse med HSCT (upublicerede observationer). Længden af behandlingen, enten i forebyggende omgivelser eller som behandling af aktiv sygdom, er endnu ikke fastlagt. Det er dog klart, at patienten fortsat er udsat for en betydelig risiko, indtil T-celletallene genoprettes, især den adenovirus-specifikke cellemedierede immunitet. Derfor er en reduktion af iatrogen immunosuppression, i det omfang det er muligt, et afgørende aspekt af en vellykket behandling af adenoviral infektion hos den immunosupprimerede patient. Det er vigtigt at bemærke, at selv om cidofovir har aktivitet mod mange herpesvirus og anvendes som redningsterapi for CMV-infektion, kan den lavere dosis på 1 mg/kg tre gange om ugen for adenovirus være utilstrækkelig til at behandle eller forebygge CMV-reaktivering eller sygdom hos den immunsupprimerede patient. Således har CMV-sygdom udviklet sig hos patienter, der har gennemgået behandling for adenovirus med tre gange ugentligt cidofovirregime.

Selv om aktuelt cidofovir har været effektivt i dyremodeller af adenoviral okulær sygdom, har toksicitet i forsøg på mennesker ført til, at udviklingen af det til behandling af konjunktivitis er opgivet. Som nævnt har ribavirin ganske vist været anvendt til behandling af adenovirale infektioner, men den kliniske succes har været varierende. Desuden er ribavirin inaktivt mod flere serotyper af adenovirus, og dets anvendelse anbefales derfor ikke generelt til adenovirale infektioner.

Udvikling af resistens over for cidofovir er blevet dokumenteret i dyremodeller, men dets relevans for klinisk mislykket behandling er ikke blevet påvist. Som tidligere beskrevet er den primære faktor for en vellykket behandling genoprettelse af immunfunktionen, og cidofovirs rolle er at undertrykke adenoviral replikation, indtil der sker en immunrekonstruktion.

Testning af adenovirusisolater for lægemiddelresistens udføres ikke rutinemæssigt.

Alternative behandlinger har fokuseret på tilførsel af T-celler med aktivitet mod adenovirus. Sådanne terapier kan generelt kategoriseres som anvendelse af uselekterede donorlymfocytter, populationer af donorlymfocytter, der er selektivt beriget for aktivitet mod adenovirus, eller cytotoksiske T-lymfocytter, der genereres ved stimulering med adenovirus-epitoper ex vivo. Selv om donorlymfocytinfusioner angiveligt har været vellykkede i refraktære tilfælde af adenoviral infektion, har de ledsagende komplikationer i form af transplantation mod værtssygdom (GVHD) begrænset deres anvendelighed. Adenovirus-specifikke T-lymfocytter, der er afledt efter stimulation in vitro med adenovirus og udvalgt på grundlag af cytokinsekretion, har vist sig at kunne reducere adenovirusbelastningen i blodet. En alternativ fremgangsmåde, der med succes er blevet anvendt mod EBV-associeret lymfoproliferativ sygdom, er for nylig blevet udvidet til også at omfatte behandling af adenovirusinfektioner hos HSCT-patienter. Cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) genereres og ekspanderes in vitro ved inkubation med adenovirus-transducerede celler eller celler, hvori adenovirusproteiner er blevet udtrykt ved transfektion. Infusion af disse CTL-linjer har ført til reduktion af adenoviral belastning hos flere patienter og vellykket behandling af refraktær sygdom. De begrænsninger i omkostninger, arbejdskraft og tid, der er nødvendige for at generere individuelle CTL-linjer til individuelle patienter, begrænser adgangen til sådanne terapier til højt specialiserede forskningsbehandlingsfaciliteter. Imidlertid er teknologiske fremskridt ved at mindske sådanne barrierer for den mere generelle tilgængelighed af sådanne behandlingsmodaliteter.

En lipidkonjugeret form af cidofovir (hexadecyloxypropyl cidofovir) er i øjeblikket under klinisk afprøvning til behandling af en række virale infektioner, herunder adenovirus. Lipidkonjugatets evne til at gennemgå hurtig cellulær translokation i tarmen og ind i målcellerne før spaltning til den aktive form af lægemidlet muliggør oral administration og kan begrænse nefrotoksiciteten.

Hvordan pådrager patienterne sig denne infektion, og hvordan forhindrer jeg spredning til andre patienter?

Epidemiologi

Epidemiologien af adenovirusinfektion er stærkt afhængig af alderen på de undersøgte populationer. Specifikke serotyper påvirker primært børn, mens voksne forbliver mere modtagelige for andre, forskellige serotyper. Adenovirus udskilles i afføringen i længere perioder, især hos børn, som kan udskille virus asymptomatisk i månedsvis. Adenovirusinfektion kan være asymptomatisk, hvilket gør det vanskeligt at henføre specifikke kliniske syndromer til virale isolater. Specifikke serotyper (f.eks. 40 og 41) er imidlertid forbundet med udbrud af diarrésygdom, som overføres via den fækale-orale vej. Epidemiske udbrud af adenovirus-associerede luftvejssygdomme, primært lungebetændelse, har længe været kendt hos militærrekrutter. Sådanne episoder forekommer typisk i forbindelse med koldt vejr og primært hos personer, der ikke tidligere har været udsat for det, hvilket er årsagen til den høje forekomst hos nye rekrutter. Endvidere tyder den omstændighed, at sådanne epidemier kun forekommer under baraklignende forhold, på, at tæt kontakt og muligvis stress og træthed bidrager til en effektiv overførsel. Luftvejssygdomme opstår primært ved dråbeoverførsel af infektiøse sekretioner.

Konjunktivitis kan spredes fra person til person eller via fomitter og er også blevet forbundet med kontakt med forurenet vand, f.eks. i svømmebassiner. Epidemisk keratokonjunktivitis er en særskilt enhed, som er meget smitsom og er knyttet til specifikke serotyper, såsom Ad37.

Adenovirusinfektioner forekommer i hele verden og er allestedsnærværende i alle befolkningsgrupper, selv om overførslen forstærkes af dårlige hygiejneforhold og overbelægning. Hæmoragisk blærebetændelse forekommer hyppigere hos mænd.

Forekomsten af luftvejsinfektioner med adenovirus i militære befolkninger steg i perioder, hvor rekrutter ikke længere blev vaccineret. Den samlede forekomst af adenovirusinfektion i den almindelige befolkning har ikke undergået nogen åbenlyse ændringer; der forekommer dog klyngeudbrud blandt børn over hele verden.

Infektionskontrolproblemer

Dropletforsigtighedsforanstaltninger og streng håndhygiejne bør anvendes for at forhindre nosokomial overførsel af adenovirus.

En vaccine mod serotype 7 og 4 var generelt tilgængelig for militæret, indtil produktionen ophørte i 1999. Vaccinen er for nylig blevet gengodkendt til brug i militære befolkningsgrupper mellem 17 og 50 år. Vaccinen er en oral formulering, der indeholder levende adenovirus. To tabletter, den ene indeholdende Ad4 og den anden indeholdende Ad7, indgives som en enkelt dosis. Overtrækket resulterer i infektion af tarmkanalen, uden om åndedrætssystemet, og resulterer i serokonversion. Vaccinen er ikke svækket; derfor udskilles adenovirusvaccinestammer i afføringen i op til 28 dage efter indgift. Vaccinen er ikke godkendt til brug hos gravide kvinder. Der opstod dog fire graviditeter under afprøvning af vaccinen i marken, og ingen af kvinderne eller børnene viste nogen bivirkninger af vaccinen. Der findes i øjeblikket ikke en vaccine mod adenovirus til civil brug.

De vigtigste beskyttelsesmekanismer mod adenovirusinfektion er celleformidlede. Både CD4+ og CD8+ T-lymfocytter, der er specifikke for adenovirus-epitoper, kan påvises hos mennesker. CD4+ T-lymfopeni er en væsentlig risikofaktor for invasiv infektion hos den immunsupprimerede vært, og tilbagevenden af CD4+ T-celler korrelerer med helbredelse af infektion. Instinktet immunrespons udløses klart af adenovirusinfektion, og interferonsekretion induceres af adenovirusinfektion. Flere adenovirusgener modulerer værtens immunrespons ved hjælp af en række forskellige mekanismer. E1A-protein hæmmer IFN-signaltransduktion. Adenovirus VA RNA’er, små ikke-kodende RNA’er, blokerer for værtens translationsafbrydelse, der normalt finder sted som reaktion på virusinfektion. E3-proteiner forstyrrer værtens antigenpræsentation, frigivelse af kemokiner og apoptose af inficerede celler. I overensstemmelse med funktionen af disse adenovirusgener ses de mest robuste inflammatoriske reaktioner ofte hos patienter eller hos dyr, der er inficeret med adenovirusvektorer, hvor adenovirusgener med immunmodulerende funktion er blevet slettet.

Klinisk set er de vigtigste risikofaktorer for infektion forskellige former for immunosuppression. Selv om alle patienter med medfødte og erhvervede former for immundefekt er i øget risiko, synes specifikke forhold at være mere potente risikofaktorer. Blandt HSCT-patienter er matchede ubeslægtede donortransplantationer og immunosuppressiv behandling, såsom antithymocytglobulin (ATG) og alemtuzumab, forbundet med en øget risiko. Graft versus host disease er blevet associeret med dissemineret adenovirusinfektion, men det er uklart, om GVHD faktisk prædisponerer for adenovirus-sygdom. Risikofaktorer for adenovirus-sygdom ved solid organtransplantation (SOT) omfatter pædiatrisk transplantation, anti-lymfocytglobulinbehandling, lever- og tyndtarms-transplantation og donorpositiv, modtager-negativ adenovirus-serologi.

Frst i infektionen er der eosinofile nukleare inklusioner til stede med en karakteristisk klar halo. Smudgeceller er et karakteristisk fund af celler i den sene fase af infektionen. I smudgeceller er kernemembranen utydelig, og kernen er næsten helt optaget af en stor rund eller oval basofil inklusion.

Hvad er de kliniske manifestationer af infektion med denne organisme?

Respiratorisk sygdom hos børn: Adenoviral respiratorisk sygdom består af et bredt spektrum af kliniske manifestationer, der spænder fra en mild sygdom i de øvre luftveje til åbenlys lungebetændelse. Respiratoriske symptomer kan være ledsaget af faryngitis og lymfadenopati. Selv om det generelt er mildt, er der rapporteret om udbrud af lungebetændelse med høj dødelighed hos børn. I nogle serier af hospitalsindlagte børn med dokumenteret adenoviral infektion er der observeret høj feber, leukocytose og eksudativ faryngitis, der ligner bakteriel infektion. Ad3- og rekombinante stammer har været forbundet med alvorlige udbrud af adenoviral luftvejsinfektion med dødsfald hos små børn. Pharyngokonjunktival feber er et syndrom, der er karakteriseret ved konjunktivitis, pharyngitis, feber og præaurikulær og cervikal lymfadenopati. Der kan ikke være luftvejssymptomer, og infektionen kan vise sig som isoleret konjunktivitis. Akut luftvejssygdom (ARD) i klyngetilstande: ARD består også af et sygdomsspektrum, der spænder fra relativt mild sygdom i de øvre luftveje til åbenlys lungebetændelse. Symptomerne under udbrud blandt militærrekrutter har varieret fra faryngitis, hoste og feber til bronkitis og pneumonitis. Ad4, Ad7 og Ad14 har været hyppigst forbundet med udbrud blandt militærrekrutter. Sygdommens sværhedsgrad i disse omgivelser kan være betydelig og føre til hospitalsindlæggelse af mere end 40 % af de symptomatiske patienter.

Okulær sygdom

Akut konjunktivitis: Adenoviral konjunktivitis viser sig som unilateral eller, mere almindeligt, bilateral follikulær konjunktivitis. Overførsel kan ske fra kontakter og fomites eller fra almindelig kildeeksponering til vandkilder, f.eks. svømmebassiner eller ferskvandsdamme. Sygdommen er generelt godartet og selvbegrænsende og forsvinder efter mindre end 7 dage uden følgevirkninger. Konjunktivitis har oftest været forbundet med Ad3 og Ad7.

Epidemisk keratokonjunktivitis (EKC): EKC-syndromet er klinisk adskilt fra den benigne adenovirale konjunktivitis, der er almindelig hos børn. EKC er karakteriseret ved mere alvorlige symptomer, herunder smerte, tåreflåd og fotofobi. Der er ofte tale om unilaterale tilfælde, men det kan brede sig til begge øjne. Inflammationen kan være omfattende og resultere i subkorneale opaciteter og ardannelse med synsforringelse. EKC er meget smitsom og er blevet associeret med Ad8, Ad19, Ad37 og sjældnere med andre serotyper.

Genitourinær sygdom: Hæmoragisk cystitis forårsaget af adenovirus er karakteriseret ved grov hæmaturi i mangel af andre identificerbare årsager og påvisning af adenovirus i urin og blod. Hæmorrhagisk cystitis forekommer primært hos unge mænd af ukendte årsager. Hæmoragisk cystitis er forbundet med serotype 11 og, i mindre grad, serotype 21. Der forekommer grov hæmaturi i 2-5 dage, ledsaget af dysuri, men den er selvbegrænsende og forsvinder uden følgevirkninger. Sværhedsgraden og komplikationerne af hæmoragisk cystitis som følge af adenoviral infektion hos immunsvækkede patienter er dog meget større.

Gastrointestinal sygdom: Ad40 og Ad41 er de fremherskende stammer, der er blevet impliceret som væsentlige årsager til diarré hos spædbørn. Det vigtigste symptom er diarré, som undertiden kan være langvarig. Prospektive undersøgelser har vist, at et betydeligt antal infektioner, der forekommer under udbrud, kan være asymptomatiske.

Infektioner hos immunsvækkede patienter: Adenovirusinfektion er et særligt vanskeligt problem hos HSCT- og SOT-patienter, især hos patienter med yderligere risikofaktorer, der resulterer i nedsat T-cellefunktion. Adenovirus-sygdom er også mere sandsynlig i den immunsupprimerede pædiatriske population og korrelerer med en højere risiko for primær infektion og reaktivering. Dissemineret infektion kan involvere stort set alle organsystemer og resultere i klinisk signifikant hepatitis, pneumoni, hæmorrhagisk cystitis eller colitis. Infektion i det transplanterede organ er særlig sandsynlig hos SOT-modtagere.

Respiratorisk sygdom: Adenoviruspneumoni viser sig typisk som andre virale pneumonier med interstitielle infiltrater. Hosten er generelt ikke-produktiv i fravær af bakteriel superinfektion. Adenoviral pneumoni hos lungetransplantatmodtagere er histopatologisk påvist at resultere i bronkocentrisk nekrose, blødning og cellulær infiltration. Flere celletyper (pneumocytter, makrofager og bronchiale epitelceller) viste tegn på adenovirusinfektion med karakteristiske nukleære inklusioner (smudge cells). Adenovirus colitis kan hos immunosupprimerede voksne vise sig som en inflammatorisk gastroenteritis med epithelafskalning og gobletcelleinfektion med typiske inklusioner i spredte celler.

Hepatisk sygdom: Adenovirushepatitis har den dårligste prognose hos levertransplantatmodtagere, men kan også forekomme hos HSCT-patienter. Selv om det er mere almindeligt hos pædiatriske patienter, forekommer adenoviral hepatitis også hos voksne levertransplanterede patienter og har en dårlig prognose. Der er blevet beskrevet et mønster af koagulativ nekrose ved adenoviral hepatitis. En mangel på betydelig inflammation kan være mere karakteristisk for adenoviral ætiologi end GVHD eller afstødning.

Hvordan skal jeg identificere organismen?

Tvævprøver fra det angrebne organ er generelt af størst nytteværdi. Respiratoriske sekretioner, nasopharyngeale svaberprøver er nyttige til diagnosticering af respiratorisk og pharyngeal infektion. Ved konjunktivitis kan konjunktivalskrab eller svaberprøver undersøges. Påvisning af virus i afføring kan være nyttig i forbindelse med epidemiologiske undersøgelser, men er ofte positiv i måneder efter den akutte infektion på grund af asymptomatisk udskillelse. Hos immunsvækkede patienter kan biopsiprøver være meget nyttige til at dokumentere årsagen til hepatitis eller colitis, idet de gør det muligt at identificere viruset eller diagnosticere histopatologiske ændringer i inficerede celler. Bronkoskopiske prøver kan undersøges i tilfælde af pneumonitis hos immunkompromitterede patienter. Seriel kvantitativ bestemmelse af adenovirus-virusbelastning i perifert blod ved hjælp af PCR er yderst nyttig til overvågning af SOT- og HSCT-patienter med høj risiko.

Adenovirus kan påvises direkte fra respiratoriske, okulære eller urinprøver ved fiksering af celler, farvning med antistoffer og undersøgelse af cellerne ved fluorescensmikroskopi. Selv om den direkte antigenundersøgelse er hurtig, er den generelt mindre følsom (~60 %) end dyrkning. Elektronmikroskopi afslører arrays af virioner i adenovirus-inficerede celler, men anvendes ikke uden for forskningsmiljøet.

Adenovirus kan dyrkes ved inokulation på laboratorieopdrættede humane eller xenogene cellelinjer. Væksten er normalt optimal på humant afledte celler. Vækst af nogle serotyper er bedst på HEK 293-celler, som er transformeret med adenovirusgener, der kan give hjælpefunktion til det inficerende virus. Vækst bekræftes ved farvning for adenovirus-antigener.

• Adenovirus kan dyrkes på en række forskellige humane cellelinjer. Shell vial-teknikken indebærer farvning af inficerede cellemonolag med virusspecifikt antistof 48 timer efter infektion.

• Cytopatisk effekt (CPE) kan være tydelig inden for 2 timer, men kan tage uger, afhængigt af inoculumstørrelse og andre faktorer. Inficerede celler svulmer op, bliver runde, løsner sig fra pladen og undergår i sidste ende lysis.

• Serotypebestemmelse udføres ikke rutinemæssigt, men kan foretages i forbindelse med forskningsundersøgelser. PCR og sekventering kan også anvendes til yderligere karakterisering og klassificering af adenovirusgenotyper.

• Den replikative cyklus sker i løbet af 24-36 timer in vitro, men klinisk påvisning ved konventionel dyrkning kan tage dage eller uger.

• Samlet set er dyrkningsteknikkerne meget følsomme og er traditionelt den gyldne standard for påvisning af adenovirus. Kulturer skal dog opbevares i længere perioder for at opnå fuld følsomhed.

Kvantitativ PCR er nu kommercielt tilgængelig til måling af adenovirusbelastninger i blod. Sådanne test kan også udføres på andre kropsvæsker, men standardiseringen af sådanne test er problematisk, og fortolkningen af resultaterne kan være kompliceret. Både sensitivitet og specificitet er høje, når de udføres på erfarne laboratorier. PCR-teknikker er specifikke for de genomiske sekvenser, der er repræsenteret i de anvendte primere, og kan derfor være begrænset med hensyn til de stammer, de er i stand til at påvise.

Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) testning er tilgængelig og er hurtig, men mindre følsom end dyrkning.

Hvordan forårsager denne organisme sygdom?

Adenovirus-kodede proteiner, der kan være vigtige for immunundvigelse, beskyttelse af inficerede celler mod apoptose og forhindring af værtscelleafbrydelse, er blevet beskrevet

Determinanterne for vævspræferentiel patogenese, der udvises af forskellige stammer (f.eks. Ad 40/41’s tilbøjelighed til at forårsage GI-sygdom) er ikke karakteriseret og er sandsynligvis ikke baseret på specifik celletropisme, da receptorerne for adenovirus ikke er kendt for at være meget celletypespecifikke.

HVAD ER BEVISERNE for specifikke anbefalinger for håndtering og behandling?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenoviridae: virusserne og deres replikation”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (En omfattende gennemgang af virologi, epidemiologi og patologi i forbindelse med adenovirusinfektioner hos immunkompetente og immunkompromitterede patienter)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. “Cytotoksisk T-lymfocytterapi med donor-T-celler forebygger og behandler adenovirus- og Epstein-Barr-virusinfektioner efter haploidentisk og matchet ubeslægtet stamcelletransplantation”. Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (En beskrivelse af ny alternativ cytotoksisk T-cellebehandling rettet specifikt mod adenovirus og andre virusinfektioner hos transplantatmodtagere.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. “Hvordan jeg behandler adenovirus hos modtagere af hæmatopoietiske stamcelletransplantationer”. Blood. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (En omfattende diskussion af strategier til stratificering af risikoen for adenovirusinfektion og terapeutiske algoritmer for højrisiko-HSCT-patienter.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. “Adenovirusser”. Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (En omfattende gennemgang af virologi, epidemiologi og patologi i forbindelse med adenovirusinfektioner hos immunkompetente og immunsvækkede patienter.)