Adenovirus

VISTA: Lo que todo clínico debe saber

El adenovirus es un virus de ADN de doble cadena de la familia Adenoviridae.

Los adenovirus humanos se dividen en seis especies (A-F). Los serotipos individuales se designan numéricamente (por ejemplo, Ad5, Ad7). Los síndromes clínicos se asocian a serotipos específicos, aunque existe una amplia variación geográfica y temporal en las cepas que dan lugar a brotes de infección por adenovirus.

¿Cuál es el mejor tratamiento?

No existen agentes aprobados por la FDA para el tratamiento de las infecciones por adenovirus. El agente antiviral más eficaz, clínicamente disponible y activo contra el adenovirus es el cidofovir. El cidofovir es también el fármaco con el que hay más experiencia publicada en infecciones graves en pacientes inmunodeprimidos. El papel de la terapia antiviral para las infecciones por adenovirus depende en gran medida del entorno clínico. Existen varias categorías amplias de infecciones adenovirales, que pueden definirse como aquellas que afectan principalmente a sistemas orgánicos específicos (es decir, enfermedad respiratoria, enfermedad ocular, enfermedad gastrointestinal, enfermedad genitourinaria, enfermedad del sistema nervioso central y enfermedad en pacientes inmunocomprometidos.

Cidofovir, un análogo de nucleósido acíclico, inhibe la ADN polimerasa adenoviral y provoca la terminación de la síntesis de ADN. La principal toxicidad del cidofovir es la nefrotoxicidad. No existen estudios aleatorios y controlados sobre la eficacia del cidofovir en el tratamiento de la infección adenoviral. Sin embargo, existen numerosos informes de casos y series de pacientes inmunodeprimidos tratados con éxito con cidofovir. Los sistemas orgánicos específicos que suelen verse afectados por la infección por adenovirus en el paciente inmunodeprimido incluyen los sistemas respiratorio, hepático y urinario. También puede haber colitis y afectación ocular. El tratamiento con cidofovir a 5mg/kg administrado una vez a la semana es la dosis recomendada para la enfermedad invasiva y diseminada, aunque es frecuente la toxicidad limitante de la dosis en el paciente que recibe múltiples fármacos nefrotóxicos. La nefrotoxicidad del tratamiento con cidofovir puede mejorar con una hidratación adecuada y la coadministración de probenecid, aunque existen datos limitados sobre el efecto protector del probenecid. Algunos de estos estudios también han utilizado ribavirina conjuntamente o como agente profiláctico antes del desarrollo de la infección manifiesta por adenovirus.

Los principales factores de riesgo para el desarrollo de una viremia persistente por adenovirus y de la enfermedad invasiva son los recuentos bajos de linfocitos T y los tratamientos o protocolos que reducen directamente los recuentos de linfocitos T, incluyendo la globulina antitimocítica, los injertos con células T agotadas, el alemtuzumab y la inmunosupresión prolongada. Los niveles persistentes y crecientes de adenovirus en la sangre periférica se correlacionan con un mayor riesgo de enfermedad invasiva y mortalidad. En los pacientes con alto riesgo de padecer la enfermedad por adenovirus, se han recomendado estrategias preventivas. Los niveles de adenovirus se controlan semanalmente en sangre periférica mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) cuantitativa, y se instituye un tratamiento preventivo con cidofovir cuando la carga viral supera los niveles de corte predefinidos. El nivel en el que debe emplearse la terapia empírica preventiva no está claro, ya que el riesgo de enfermedad invasiva está muy influenciado por los factores de riesgo que lo acompañan. En los pacientes de mayor riesgo, se han utilizado niveles de adenovirus tan bajos como 100 copias/ml como valor umbral para el tratamiento preventivo, mientras que 10.000 copias/ml se han utilizado como valor de corte en pacientes de menor riesgo. Debe tenerse en cuenta que la presencia de ADN adenoviral circulante puede estar presente en individuos sanos, aunque con menor frecuencia y a niveles más bajos.

Las decisiones relativas al tratamiento preventivo con cidofovir en esta situación son similares a la decisión relativa al tratamiento del CMV en receptores de trasplantes en los que una carga viral en rápido aumento se correlaciona con un mayor riesgo de enfermedad, pero la decisión de instituir el tratamiento se basa en los factores de riesgo del huésped, así como en la carga viral absoluta. Además, la extrapolación de los resultados basados en la carga viral entre instituciones es difícil debido a las variaciones en la metodología de las pruebas y la sensibilidad entre los laboratorios. Por lo tanto, la validación de las características de rendimiento de la prueba de PCR y la correlación con los resultados específicos de la institución es fundamental en las decisiones terapéuticas basadas en las mediciones de PCR de adenovirus.

Se ha recomendado una dosis más baja de cidofovir (1 mg/kg) tres veces a la semana para limitar la nefrotoxicidad, especialmente cuando se administra como terapia preventiva basada únicamente en la carga viral en ausencia de síntomas de la enfermedad. Hemos utilizado con éxito este régimen de dosis más bajas con una toxicidad aceptable y la supresión de la viremia en el entorno del HSCT (observaciones no publicadas). La duración de la terapia, ya sea en el entorno preventivo o como tratamiento de la enfermedad activa, sigue sin establecerse. Sin embargo, está claro que el paciente sigue corriendo un riesgo importante hasta que se recuperen los recuentos de células T, especialmente la inmunidad mediada por células específicas de adenovirus. Por lo tanto, la reducción de la inmunosupresión iatrogénica, en la medida en que sea posible, es un aspecto fundamental para el éxito del tratamiento de la infección adenoviral en el paciente inmunodeprimido. Es importante señalar que, aunque el cidofovir tiene actividad contra muchos virus del herpes y se utiliza como terapia de rescate para la infección por CMV, el régimen de dosis más bajo de 1 mg/kg tres veces por semana para el adenovirus puede ser insuficiente para tratar o prevenir la reactivación del CMV o la enfermedad en el paciente inmunodeprimido. Así, la enfermedad por CMV ha sobrevenido en pacientes sometidos a tratamiento para el adenovirus con el régimen de cidofovir tres veces por semana.

Aunque el cidofovir tópico ha sido eficaz en modelos animales de enfermedad ocular adenoviral, la toxicidad en los ensayos en humanos ha hecho que se abandone su desarrollo para el tratamiento de la conjuntivitis. Como se ha mencionado, aunque la ribavirina se ha utilizado como tratamiento de las infecciones adenovirales, su éxito clínico ha sido variable. Además, la ribavirina es inactiva frente a varios serotipos de adenovirus, por lo que su uso no se recomienda en general para las infecciones adenovirales.

Se ha documentado el desarrollo de resistencia al cidofovir en modelos animales, pero no se ha demostrado su relevancia para el fracaso clínico del tratamiento. Como se ha descrito anteriormente, el principal determinante del éxito del tratamiento es la recuperación de la función inmunitaria, y el papel del cidofovir es suprimir la replicación adenoviral hasta que se produzca la reconstitución inmunitaria.

No se realizan de forma rutinaria pruebas de resistencia al fármaco en los aislados de adenovirus.

Las terapias alternativas se han centrado en la administración de células T con actividad contra el adenovirus. Dichas terapias pueden clasificarse en términos generales como el empleo de linfocitos de donantes no seleccionados, poblaciones de linfocitos de donantes enriquecidos selectivamente para la actividad contra el adenovirus, o linfocitos T citotóxicos generados por estimulación con epítopos de adenovirus ex vivo. Aunque las infusiones de linfocitos de donantes han tenido éxito en casos refractarios de infección adenoviral, las complicaciones que conlleva la enfermedad de injerto contra huésped (EICH) han limitado su utilidad. Se ha demostrado que los linfocitos T específicos de adenovirus derivados tras la estimulación in vitro con adenovirus y seleccionados en función de la secreción de citoquinas reducen las cargas de adenovirus en sangre. Un enfoque alternativo que se ha utilizado con éxito contra la enfermedad linfoproliferativa asociada al VEB se ha ampliado recientemente para incluir el tratamiento de las infecciones por adenovirus en los pacientes de HSCT. Las líneas de linfocitos T citotóxicos (CTL) se generan y expanden in vitro mediante la incubación con células transducidas por adenovirus o células en las que se han expresado proteínas de adenovirus por transfección. La infusión de estas líneas de CTL ha conducido a la reducción de las cargas adenovirales en varios pacientes y al tratamiento exitoso de la enfermedad refractaria. Las limitaciones de coste, mano de obra y tiempo necesarias para generar líneas CTL individuales para cada paciente limitan la disponibilidad de estas terapias a los centros de tratamiento de investigación altamente especializados. Sin embargo, los avances tecnológicos están disminuyendo dichas barreras para una disponibilidad más general de dichas modalidades de tratamiento.

Una forma conjugada con lípidos de cidofovir (hexadeciloxipropil cidofovir) está actualmente en fase de ensayos clínicos para una variedad de infecciones virales, incluyendo el adenovirus. La capacidad del conjugado lipídico de sufrir una rápida translocación celular en el intestino y en las células diana antes de la escisión a la forma activa del fármaco permite la administración oral y puede limitar la nefrotoxicidad.

¿Cómo contraen los pacientes esta infección y cómo puedo evitar el contagio a otros pacientes?

Epidemiología

La epidemiología de la infección por adenovirus depende en gran medida de la edad de las poblaciones estudiadas. Algunos serotipos específicos afectan principalmente a los niños, mientras que los adultos son más susceptibles a otros serotipos distintos. Los adenovirus se eliminan en las heces durante periodos prolongados, especialmente en los niños, que pueden eliminar el virus de forma asintomática durante meses. La infección por adenovirus puede ser asintomática, lo que complica la atribución de síndromes clínicos específicos a los aislados virales. Sin embargo, algunos serotipos específicos (por ejemplo, el 40 y el 41) están asociados a brotes de enfermedad diarreica, que se transmiten por vía fecal-oral. Los brotes epidémicos de enfermedades respiratorias asociadas a adenovirus, principalmente neumonía, se han reconocido desde hace tiempo en los reclutas militares. Tales episodios ocurren clásicamente con el inicio del clima frío y principalmente en aquellos sin exposición previa, de ahí la alta incidencia en los nuevos reclutas. Además, la restricción de tales epidemias a las condiciones de tipo barrera sugiere que el contacto cercano y posiblemente el estrés y la fatiga contribuyen a una transmisión eficiente. La enfermedad respiratoria se produce principalmente por la transmisión de gotas de secreciones infecciosas.

La conjuntivitis puede propagarse de persona a persona o a través de fómites y también se ha asociado al contacto con agua contaminada, como en las piscinas. La queratoconjuntivitis epidémica es una entidad distinta, muy contagiosa y vinculada a serotipos específicos, como el Ad37.

Las infecciones por adenovirus se producen en todo el mundo y son omnipresentes en todas las poblaciones, aunque la transmisión se ve favorecida por las condiciones de mala higiene y el hacinamiento. La cistitis hemorrágica es más frecuente en los varones.

La incidencia de la infección respiratoria por adenovirus en las poblaciones militares aumentó durante los periodos en los que los reclutas dejaron de ser vacunados. La incidencia global de la infección por adenovirus en la población general no ha sufrido cambios evidentes; sin embargo, se producen brotes agrupados entre los niños en todo el mundo.

Cuestiones de control de la infección

Se deben emplear precauciones contra las gotas y una estricta higiene de las manos para prevenir la transmisión nosocomial del adenovirus.

Una vacuna contra los serotipos 7 y 4 estuvo generalmente disponible para los militares hasta que se dejó de producir en 1999. La vacuna se ha vuelto a aprobar recientemente para su uso en poblaciones militares de entre 17 y 50 años. La vacuna es una formulación oral que contiene adenovirus vivos. Se administran dos comprimidos, uno con Ad4 y otro con Ad7, en una sola dosis. El recubrimiento provoca la infección del tracto intestinal, evitando el sistema respiratorio, y da lugar a la seroconversión. La vacuna no está atenuada; por lo tanto, las cepas de la vacuna de adenovirus se eliminan en las heces hasta 28 días después de su administración. La vacuna no está aprobada para su uso en mujeres embarazadas. Sin embargo, durante las pruebas de campo de la vacuna se produjeron cuatro embarazos y ninguna de las mujeres o niños mostró efectos adversos de la vacuna. Actualmente no existe una vacuna contra el adenovirus para uso civil.

Los principales mecanismos de protección contra la infección por adenovirus están mediados por células. Tanto los linfocitos T CD4+ como los CD8+ específicos para los epítopos del adenovirus son demostrables en humanos. La linfopenia de los linfocitos T CD4+ es un factor de riesgo importante para la infección invasiva en el huésped inmunocomprometido, y el retorno de los linfocitos T CD4+ se correlaciona con la recuperación de la infección. La infección por adenovirus provoca claramente respuestas inmunitarias innatas, y la infección por adenovirus induce la secreción de interferón. Varios genes de adenovirus modulan la respuesta inmunitaria del huésped mediante diversos mecanismos. La proteína E1A inhibe la transducción de señales de IFN. Los ARN VA de adenovirus, pequeños ARN no codificantes, bloquean el cierre traslacional del huésped que normalmente se produce como respuesta a la infección viral. Las proteínas E3 interfieren en la presentación de antígenos del huésped, la liberación de quimiocinas y la apoptosis de las células infectadas. En consonancia con la función de estos genes de adenovirus, las respuestas inflamatorias más robustas suelen observarse en pacientes o en animales infectados con vectores de adenovirus en los que se han eliminado los genes de adenovirus con función inmunoduladora.

Clinicamente, los principales factores de riesgo de infección son varios tipos de inmunosupresión. Aunque todos los pacientes con formas congénitas y adquiridas de inmunodeficiencia tienen un mayor riesgo, algunas condiciones específicas parecen ser factores de riesgo más potentes. Entre los pacientes con TCMH, los trasplantes de donantes no emparentados y el tratamiento inmunosupresor, como la globulina antitimocítica (ATG) y el alemtuzumab, se asocian a un mayor riesgo. La enfermedad de injerto contra huésped se ha asociado a la infección diseminada por adenovirus, pero no está claro si la EICH predispone realmente a la enfermedad por adenovirus. Los factores de riesgo para la enfermedad por adenovirus en el trasplante de órganos sólidos (TOS) incluyen el trasplante pediátrico, el tratamiento con globulina antilinfocitaria, el trasplante de hígado e intestino delgado y la serología para adenovirus positiva para el donante y negativa para el receptor.

Al principio de la infección, se observan inclusiones nucleares eosinófilas con un halo claro característico. Las células en mancha son un hallazgo característico de las células en la fase tardía de la infección. En las células de mancha, la membrana nuclear es indistinta y el núcleo está casi completamente ocupado por una gran inclusión basófila redonda u ovalada.

¿Cuáles son las manifestaciones clínicas de la infección por este organismo?

Enfermedad respiratoria en niños: La enfermedad respiratoria por adenovirus consiste en un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que van desde una enfermedad leve de las vías respiratorias superiores hasta una neumonía franca. Los síntomas respiratorios pueden ir acompañados de faringitis y linfadenopatía. Aunque generalmente es leve, se han notificado brotes de neumonía con alta mortalidad en niños. En algunas series de niños hospitalizados con infección adenoviral documentada se ha observado fiebre alta, leucocitosis y faringitis exudativa que se asemeja a una infección bacteriana. Las cepas Ad3 y recombinantes se han asociado a brotes graves de infección respiratoria adenoviral con víctimas mortales en niños pequeños. La fiebre faringoconjuntival es un síndrome caracterizado por conjuntivitis, faringitis, fiebre y linfadenopatía preauricular y cervical. Los síntomas respiratorios pueden estar ausentes y la infección puede presentarse como una conjuntivitis aislada. Enfermedad respiratoria aguda (ERA) en entornos agrupados: La ERA también comprende un espectro de enfermedad, que va desde una enfermedad respiratoria superior relativamente leve hasta una neumonía franca. Los síntomas durante los brotes entre los reclutas militares han variado desde faringitis, tos y fiebre hasta bronquitis y neumonitis. Ad4, Ad7 y Ad14 han sido los más comúnmente asociados a los brotes entre los reclutas militares. La gravedad de la enfermedad en este contexto puede ser significativa, lo que lleva a la hospitalización de más del 40% de los pacientes sintomáticos.

Enfermedad ocular

Conjuntivitis aguda: La conjuntivitis adenoviral se presenta como una conjuntivitis folicular unilateral o, más comúnmente, bilateral. La transmisión puede producirse por contactos y fómites o por la exposición a fuentes de agua comunes, como piscinas o estanques de agua dulce. La enfermedad es generalmente benigna y autolimitada, resolviéndose en menos de 7 días sin secuelas. La conjuntivitis se ha asociado más comúnmente con Ad3 y Ad7.

Queratoconjuntivitis epidémica (EKC): El síndrome de EKC es clínicamente distinto de la conjuntivitis adenoviral benigna común en los niños. La EKC se caracteriza por síntomas más graves, como dolor, lagrimeo y fotofobia. La afectación suele ser unilateral, pero puede extenderse a ambos ojos. La inflamación puede ser extensa, dando lugar a opacidades subcorneales y a cicatrices con discapacidad visual. La EKC es muy contagiosa y se ha asociado con Ad8, Ad19, Ad37 y, con menor frecuencia, con otros serotipos.

Enfermedad genitourinaria: La cistitis hemorrágica causada por adenovirus se caracteriza por hematuria macroscópica en ausencia de otras causas identificables y por la detección de adenovirus en orina y sangre. La cistitis hemorrágica se produce principalmente en varones jóvenes, por razones desconocidas. La cistitis hemorrágica está asociada a los serotipos 11 y, en menor medida, al 21. La hematuria macroscópica se produce durante 2-5 días, acompañada de disuria, pero es autolimitada y se resuelve sin secuelas. Sin embargo, la gravedad y las complicaciones de la cistitis hemorrágica debida a la infección adenoviral en pacientes inmunodeprimidos son mucho mayores.

Enfermedad gastrointestinal: Ad40 y Ad41 son las cepas predominantes que han sido implicadas como causas significativas de diarrea infantil. El síntoma principal es la diarrea, que a veces puede ser prolongada. Estudios prospectivos han demostrado que un número importante de infecciones que se producen durante los brotes pueden ser asintomáticas.

Infecciones en pacientes inmunodeprimidos: La infección por adenovirus es un problema particularmente difícil en los pacientes con HSCT y SOT, especialmente en aquellos con factores de riesgo adicionales que dan lugar a un deterioro de la función de las células T. La enfermedad por adenovirus también es más probable en la población pediátrica inmunodeprimida y se correlaciona con un mayor riesgo de infección primaria y reactivación. La infección diseminada puede afectar prácticamente a cualquier sistema orgánico, dando lugar a hepatitis, neumonía, cistitis hemorrágica o colitis clínicamente significativas. La infección en el órgano trasplantado es especialmente probable en los receptores de SOT.

Enfermedad respiratoria: La neumonía por adenovirus se presenta típicamente como otras neumonías virales con infiltrados intersticiales. La tos es generalmente improductiva en ausencia de sobreinfección bacteriana. Se ha demostrado histopatológicamente que la neumonía por adenovirus en el receptor de un trasplante de pulmón produce necrosis broncocéntrica, hemorragia e infiltración celular. Múltiples tipos de células (neumocitos, macrófagos y células epiteliales bronquiales) demostraron evidencias de infección por adenovirus con inclusiones nucleares características (células de mancha). La colitis por adenovirus puede presentarse en adultos inmunodeprimidos como una gastroenteritis inflamatoria con descamación epitelial e infección de células caliciformes, con las típicas inclusiones en células dispersas.

Enfermedad hepática: La hepatitis por adenovirus tiene el peor pronóstico en los receptores de trasplantes de hígado, pero también puede ocurrir en pacientes con HSCT. Aunque es más común en pacientes pediátricos, la hepatitis adenoviral también se produce en receptores de trasplante de hígado adultos y tiene un mal pronóstico. Se ha descrito un patrón de necrosis coagulativa en la hepatitis adenoviral. La falta de inflamación significativa puede ser más característica de la etiología adenoviral que la EICH o el rechazo.

¿Cómo debo identificar el organismo?

Las muestras de tejido del órgano afectado suelen ser de gran utilidad. Las secreciones respiratorias, los hisopos nasofaríngeos son útiles para diagnosticar la infección respiratoria y faríngea. Los raspados o hisopos conjuntivales pueden examinarse en la conjuntivitis. La detección del virus en las heces puede ser útil para la investigación epidemiológica, pero a menudo es positiva durante meses después de la infección aguda debido a la excreción asintomática. En pacientes inmunodeprimidos, las muestras de biopsia pueden ser muy útiles para documentar la causa de la hepatitis o la colitis, permitiendo la identificación del virus o los cambios histopatológicos diagnósticos en las células infectadas. Las muestras broncoscópicas pueden examinarse en casos de neumonitis en pacientes inmunocomprometidos. La determinación cuantitativa seriada de la carga viral de adenovirus en sangre periférica mediante PCR es extremadamente útil en el seguimiento de pacientes de alto riesgo con SOT y HSCT.

El adenovirus puede detectarse directamente a partir de muestras respiratorias, oculares o urinarias fijando las células, tiñéndolas con anticuerpos y examinándolas mediante microscopía de fluorescencia. Aunque es rápida, la prueba directa de antígenos es generalmente menos sensible (~60%) que el cultivo. La microscopía electrónica revela conjuntos de viriones en las células infectadas por adenovirus, pero no se utiliza fuera del ámbito de la investigación.

Los adenovirus pueden cultivarse mediante la inoculación en líneas celulares humanas o xenogénicas cultivadas en laboratorio. El crecimiento suele ser óptimo en células derivadas de seres humanos. El crecimiento de algunos serotipos es mejor en células HEK 293, que son transformadas por genes de adenovirus que pueden proporcionar una función de ayuda para el virus infectante. El crecimiento se confirma mediante la tinción de antígenos de adenovirus.

• Los adenovirus pueden cultivarse en una variedad de líneas celulares humanas. La técnica del vial de concha implica la tinción de monocapas celulares infectadas con anticuerpos específicos del virus 48 horas después de la infección.

• El efecto citopático (ECP) puede ser evidente en 2 horas pero puede tardar semanas, dependiendo del tamaño del inóculo y otros factores. Las células infectadas se hinchan, se redondean, se desprenden de la placa y, finalmente, se lisan.

• El serotipado no se realiza de forma rutinaria, pero puede hacerse para estudios de investigación. La PCR y la secuenciación también pueden utilizarse para caracterizar y clasificar mejor los genotipos de adenovirus.

• El ciclo replicativo se produce en 24-36 horas in vitro, pero la detección clínica mediante cultivo convencional puede tardar días o semanas.

• En general, las técnicas de cultivo son muy sensibles y son tradicionalmente el estándar de oro para la detección de adenovirus. Sin embargo, los cultivos deben mantenerse durante periodos prolongados para lograr una sensibilidad total.

En la actualidad se dispone de una PCR cuantitativa para medir las cargas de adenovirus en sangre. Estas pruebas también pueden realizarse en otros fluidos corporales, pero la estandarización de dichas pruebas es problemática y la interpretación de los resultados puede ser compleja. Tanto la sensibilidad como la especificidad son altas cuando se realizan en laboratorios experimentados. Las técnicas de PCR son específicas para las secuencias genómicas representadas en los cebadores utilizados y, por lo tanto, pueden estar limitadas en cuanto a la gama de cepas que son capaces de detectar.

La prueba de inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA) está disponible y es rápida pero menos sensible que el cultivo.

¿Cómo causa la enfermedad este organismo?

Se han descrito proteínas codificadas por el adenovirus que pueden ser importantes en la evasión inmunitaria, la protección de las células infectadas frente a la apoptosis y la prevención de la desconexión de la célula huésped

Los determinantes de la patogénesis preferencial de los tejidos que muestran las diferentes cepas (por ejemplo. la propensión de Ad 40/41 a causar la enfermedad gastrointestinal) no están caracterizados y es poco probable que se basen en un tropismo celular específico, ya que no se sabe que los receptores del adenovirus sean altamente específicos del tipo de célula.

¿Cuál es la evidencia para las recomendaciones específicas de gestión y tratamiento?

Berk, A, Knipe, DM, Howley, PM. «Adenoviridae: los virus y su replicación». Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2355-94. (Una revisión exhaustiva de la virología, la epidemiología y la patología de las infecciones por adenovirus en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos.)

Leen, AM, Christin, A, Myers, GD. «La terapia de linfocitos T citotóxicos con células T del donante previene y trata las infecciones por adenovirus y por el virus de Epstein-Barr tras el trasplante de células madre haploidénticas y no emparentadas». Blood. vol. 114. 2009. pp. 4283-92. (Una descripción de la nueva terapia alternativa de células T citotóxicas dirigida específicamente contra el adenovirus y otras infecciones virales en receptores de trasplantes.)

Lindemans, CA, Leen, AM, Boelens, JJ. «Cómo tratar el adenovirus en receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas». Blood. vol. 116. 2010. pp. 5476-85. (Una discusión exhaustiva de las estrategias para estratificar el riesgo de infección por adenovirus y los algoritmos terapéuticos para los pacientes de alto riesgo de HSCT.)

Wold, W, Horwitz, M, Knipe, DM, Howley, PM. «Adenovirus». Fields virology. vol. 2. 2007. pp. 2395-436. (Una revisión exhaustiva de la virología, la epidemiología y la patología de las infecciones por adenovirus en pacientes inmunocompetentes e inmunocomprometidos.)