Ett av de många mysterierna kring neurodegenerativa sjukdomar är hur de kan yttra sig på så många olika sätt. Sjukdomar som Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom och amyotrofisk lateralskleros (även kallad motorneuronsjukdom) definieras var och en av dem av en kärna av avvikelser i nervsystemet, men varje drabbad persons hjärna reagerar något annorlunda. Även om var och en av dessa sjukdomar är förknippad med en onormal ansamling av ett annat protein i eller runt cellerna, kan vissa proteinaggregat ge upphov till mer än en neurodegenerativ sjukdom. Hur kan detta hända? I en artikel online i Nature presenterar Peng et al.1 övertygande bevis för att olika typer av celler ackumulerar strukturellt olika former av ett protein, α-synuklein. Genom att forma 3D-arkitekturen hos det skadade proteinet bidrar celltypen till att bestämma arten av den resulterande sjukdomen.
De flesta normala proteiner viker sig i karakteristiska konformationer som i hög grad styrs av proteinets aminosyrasekvens. Men vid åldersrelaterade neurodegenerativa tillstånd vecklar sig vissa proteiner fel, vilket leder till att andra proteiner av samma typ också vecklar sig fel och klistrar sig fast vid varandra. På så sätt fortplantar sig den onormala molekylstrukturen genom en kristalliseringsliknande process som kallas seedad proteinaggregation2.
Ett sådant protein är α-synuklein. Under normala omständigheter finns α-synuklein huvudsakligen i nervterminaler. Men i vissa fall bildar proteinet intraneuronala aggregat som kallas Lewy-kroppar och Lewy-neuriter – till exempel vid Parkinsons sjukdom och ett tillstånd som kallas demens med Lewy-kroppar, vilka tillsammans kallas Lewy body diseases (LBD). I en mer aggressiv hjärnsjukdom som kallas multipel systematrofi (MSA) ackumuleras felveckat α-synuklein främst i neuronstödjande celler som kallas oligodendrocyter3 , i klumpar som kallas gliala cytoplasmatiska inklusioner.
Varför α-synukleinaggregat huvudsakligen finns i olika celltyper vid MSA och LBD har varit osäkert. Det kan inte tillskrivas skillnader i aminosyrasekvens, eftersom α-synuklein inte är typiskt muterat i den vanliga formen av båda tillstånden4,5. Tidigare arbete6 har dock visat att avvikande α-synuklein i LBD är strukturellt och funktionellt annorlunda än i MSA. Dessa alternativa molekylära tillstånd är kända som proteinstammar7. När MSA-stammen injiceras i hjärnan hos mottagliga möss orsakar den en dödlig sjukdom som liknar mänsklig MSA. Injicering av LBD-stammen leder däremot inte till några större sjukdomstecken i denna modell8.
Peng et al. satte sig för att undersöka orsakerna bakom denna skillnad i α-synukleins styrka. Författarna bekräftade först att proteinaggregaten i oligodendrocyter hos personer med MSA är konformativt skilda från dem i neuroner från personer som har LBD. I MSA har några få neuroner α-synuklein-aggregat, men forskarna fann att dessa aggregat uppvisar LBD-konformationen – de två stammarna kan alltså inta samma hjärna, om än i olika celltyper. Därefter utsatte teamet odlade celler för varje stam och fann att α-synuklein som härstammar från MSA är ungefär 1 000 gånger starkare när det gäller att framkalla aggregering än det LBD-avledda proteinet.
Författarna injicerade sedan de två typerna av aggregerat α-synuklein (kallade fröer) i hjärnan hos vildtypmöss. Detta in vivo-experiment bekräftade att MSA-avledda frön är mycket effektivare än frön som härrör från LBD:er när det gäller att sätta aggregering. Fröna anstiftade dock aggregering endast i neuroner, inte i oligodendrocyter.
Varför kan detta vara fallet? Oligodendrocyter producerar normalt lite, om ens något, α-synuklein9. Författarna genmodifierade därför möss för att uttrycka α-synuklein endast i oligodendrocyter. De fann att α-synukleinaggregation kunde induceras i oligodendrocyter hos dessa möss med hjälp av frön från antingen MSA- eller LBD-stammen – men återigen var MSA-stammen mycket mer potent. Viktigt är att de aggregat som uppstod alltid var av MSA-stammen, oavsett vilken typ av frö som injicerades. Slutligen, när Peng et al. exponerade syntetiskt, oaggregerat α-synuklein för cellmaterial som hade isolerats från trasiga oligodendrocyter eller neuroner, fick det oligodendrocytiska homogenatet proteinet att aggregera till en stam med större fröstyrka än vad det neuronala homogenatet gjorde. Några ännu oidentifierade faktorer i oligodendrocyter verkar alltså styra bildandet av MSA-stammen.
Sammantaget visar författarnas experiment att oligodendrocyter producerar en strukturell variant av α-synuklein som robust fröar aggregering i både oligodendrocyter och neuroner. Celltypen påverkar dock starkt den molekylära stammen hos de aggregat som bildas: oligodendrocyter genererar specifikt MSA-stammen, medan neuronerna företrädesvis producerar LBD-stammen (fig. 1). Författarna drar slutsatsen att celltypspecifika faktorer reglerar den molekylära arkitekturen och de distinkta skadliga egenskaperna hos avvikande α-synukleinaggregat. De föreslår vidare att den robusta utsädeskapaciteten hos MSA-stammen bidrar till den aggressiva kliniska utvecklingen av MSA.
Figur 1 | Distinkta stammar av α-synukleinprotein. Vid Parkinsons sjukdom och demens med Lewykroppar (kollektivt kallade Lewykroppssjukdomar; LBD) aggregerar en felveckad form av α-synuklein som kallas LBD-stammen huvudsakligen i neuronerna och bildar anomala strukturer som kallas Lewykroppar och Lewy-neuriter (ej visad). Men i en sjukdom som kallas multipel systematrofi (MSA) bildar en annan stam av felveckat α-synuklein aggregat som kallas gliala cytoplasmatiska inneslutningar (GCI) i oligodendrocyter – icke-neuronala celler som normalt producerar den feta isoleringen för neuronala projektioner. Peng et al.1 visar att skillnader i de två celltypernas intracellulära miljöer är ansvariga för bildandet av de två stammarna.
Inkännandet av att olika celler genererar olika sjukdomsframkallande proteinstammar väcker en mängd frågor. Ett särskilt förbryllande problem är hur så stora mängder α-synuklein kan hamna i oligodendrocyter vid MSA, med tanke på att dessa celler inte producerar mycket av proteinet9. Möjliga mekanismer är bland annat ökat oligodendrocytiskt uttryck av α-synuklein i sjukdomstillståndet eller upptag av α-synuklein som har frigjorts från neuroner10.
MSA kan påverka olika hjärnsystem hos personer med sjukdomen3. Peng och kollegors resultat visar på cellkompositionens möjliga roll för dessa skillnader, men vilka andra faktorer kan vara inblandade? Kanske varierar ämnesomsättningen av α-synuklein i neuroner och oligodendrocyter mellan olika hjärnområden. Eller så kanske den regionala sårbarheten för α-synukleinavlagring främst dikteras av var frösättningen först sker. Två andra typer av neuronstödjande celler, astrocyter och mikroglia, är också inblandade i MSA, men deras roll i sjukdomen är ännu inte definierad11. Slutligen behöver rollen för små, giftiga α-synukleinföreningar, så kallade oligomerer12 , som kan verka i olika hjärnregioner jämfört med de större aggregaten, undersökas ytterligare. Ett klargörande av dessa frågor skulle kunna förbättra vår förståelse inte bara av α-synukleinsjukdomar utan även av andra neurodegenerativa sjukdomar som involverar proteinaggregation.
Sammanfattningsvis belyser författarnas arbete samspelet mellan en cells sammansättning och proteiner som kan orsaka sjukdom. Identifiering av de cellspecifika faktorer som driver α-synuklein att aggregera till MSA-stammen kan avslöja sätt att behandla denna försvagande och i slutändan dödliga hjärnsjukdom. Peng och kollegors resultat är också en salig påminnelse om den framträdande roll som icke-neuronala celler spelar för både hälsan och misslyckandet i nervsystemet.