Uno de los muchos misterios que rodean a las enfermedades neurodegenerativas es cómo pueden manifestarse de formas tan diversas. Trastornos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (también conocida como enfermedad de la neurona motora) se definen cada uno de ellos por un conjunto básico de anomalías del sistema nervioso, pero el cerebro de cada persona afectada responde de forma ligeramente diferente. Además, aunque cada uno de estos trastornos está asociado a la acumulación anormal de una proteína diferente en las células o alrededor de ellas, algunos agregados de proteínas pueden dar lugar a más de una enfermedad neurodegenerativa. ¿Cómo puede ocurrir esto? En un artículo publicado en Nature, Peng et al.1 presentan pruebas convincentes de que diferentes tipos de células acumulan formas estructuralmente distintas de una proteína, la α-sinucleína. Al conformar la arquitectura 3D de la proteína corrupta, el tipo de célula ayuda a determinar la naturaleza de la enfermedad resultante.
La mayoría de las proteínas normales se pliegan en conformaciones características que están fuertemente gobernadas por la secuencia de aminoácidos de la proteína. Pero en las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad, ciertas proteínas se pliegan mal e inducen a otras proteínas del mismo tipo a plegarse mal y a pegarse entre sí. De este modo, la estructura molecular anormal se propaga mediante un proceso similar a la cristalización denominado agregación proteica sembrada2.
Una de estas proteínas es la α-sinucleína. En circunstancias normales, la α-sinucleína se localiza principalmente en las terminales nerviosas. Pero en algunos casos, la proteína forma agregados intraneuronales denominados cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy, por ejemplo en la enfermedad de Parkinson y en una afección conocida como demencia con cuerpos de Lewy, que se denominan colectivamente enfermedades con cuerpos de Lewy (LBD). En un trastorno cerebral más agresivo denominado atrofia multisistémica (AMS), la α-sinucleína mal plegada se acumula sobre todo en las células que sostienen las neuronas, llamadas oligodendrocitos3, en grupos conocidos como inclusiones citoplasmáticas gliales.
No se sabe con certeza por qué los agregados de α-sinucleína se encuentran principalmente en diferentes tipos de células en la MSA y la LBD. No se puede atribuir a las diferencias en la secuencia de aminoácidos, porque la α-sinucleína no suele estar mutada en la forma común de ninguna de las dos afecciones4,5. Sin embargo, trabajos anteriores6 han demostrado que la α-sinucleína aberrante en las LBD es estructural y funcionalmente diferente a la de la MSA. Estos estados moleculares variantes se conocen como cepas proteicas7. Cuando se inyecta en el cerebro de ratones susceptibles, la cepa de la MSA provoca una enfermedad mortal similar a la MSA humana. En cambio, la inyección de la cepa LBD no induce signos importantes de la enfermedad en este modelo8.
Peng et al. se propusieron investigar las causas de esta diferencia en la potencia de la α-sinucleína. Los autores confirmaron primero que los agregados de la proteína en los oligodendrocitos de las personas con MSA son conformacionalmente distintos a los de las neuronas de las personas que tienen LBD. En la MSA, unas pocas neuronas albergan agregados de α-sinucleína, pero los investigadores descubrieron que estos agregados muestran la conformación LBD – por lo tanto, las dos cepas pueden ocupar el mismo cerebro, aunque en diferentes tipos de células. A continuación, el equipo expuso células cultivadas a cada cepa y descubrió que la α-sinucleína derivada de la MSA es aproximadamente 1.000 veces más potente a la hora de inducir la agregación que la proteína derivada de la LBD.
Los autores inyectaron entonces los dos tipos de α-sinucleína agregada (denominados semillas) en el cerebro de ratones de tipo salvaje. Este experimento in vivo confirmó que las semillas derivadas de MSA son mucho más eficaces que las derivadas de LBD para sembrar la agregación. Sin embargo, las semillas instigaron la agregación sólo en las neuronas, no en los oligodendrocitos.
¿Por qué podría ser este el caso? Los oligodendrocitos normalmente producen poca, o ninguna, α-sinucleína9. Por ello, los autores modificaron genéticamente ratones para que expresaran α-sinucleína sólo en los oligodendrocitos. Descubrieron que la agregación de α-sinucleína podía inducirse en los oligodendrocitos de estos ratones utilizando semillas de la cepa MSA o de la LBD, pero, de nuevo, la cepa MSA era mucho más potente. Es importante destacar que los agregados que surgieron fueron siempre de la cepa MSA, independientemente del tipo de semilla inyectada. Por último, cuando Peng et al. expusieron α-sinucleína sintética no agregada a material celular que había sido aislado de oligodendrocitos o neuronas rotas, el homogeneizado oligodendrocítico hizo que la proteína se agregara en una cepa de mayor potencia de siembra que el homogeneizado neuronal. Así pues, algunos factores aún no identificados en los oligodendrocitos parecen impulsar la formación de la cepa MSA.
En conjunto, los experimentos de los autores muestran que los oligodendrocitos producen una variante estructural de la α-sinucleína que siembra robustamente la agregación tanto en los oligodendrocitos como en las neuronas. Sin embargo, el tipo de célula influye fuertemente en la cepa molecular de los agregados que se forman: los oligodendrocitos generan específicamente la cepa MSA, mientras que las neuronas producen preferentemente la cepa LBD (Fig. 1). Los autores concluyen que los factores específicos del tipo de célula regulan la arquitectura molecular y las propiedades nocivas distintivas de los agregados aberrantes de α-sinucleína. Sugieren además que la robusta capacidad de siembra de la cepa MSA contribuye a la agresiva progresión clínica de la MSA.
Figura 1 | Distintas cepas de la proteína α-sinucleína. En la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy (denominadas colectivamente enfermedades con cuerpos de Lewy; LBD), una forma mal plegada de α-sinucleína denominada cepa LBD se agrega principalmente en las neuronas para formar estructuras anómalas denominadas cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy (no mostradas). Pero en una enfermedad conocida como atrofia multisistémica (AMS), una cepa diferente de α-sinucleína mal plegada forma agregados llamados inclusiones citoplasmáticas gliales (ICG) en los oligodendrocitos, células no neuronales que normalmente producen el aislamiento graso para las proyecciones neuronales. Peng et al.1 muestran que las diferencias en los entornos intracelulares de los dos tipos de células son responsables de la formación de las dos cepas.
El reconocimiento de que diferentes células generan diferentes cepas de proteínas causantes de enfermedades plantea una gran cantidad de preguntas. Un problema especialmente desconcertante es cómo cantidades tan grandes de α-sinucleína acaban en los oligodendrocitos en la AMS, dado que estas células no producen gran parte de la proteína9. Entre los posibles mecanismos se encuentra el aumento de la expresión oligodendrocítica de α-sinucleína en el estado de la enfermedad, o la captación de α-sinucleína que ha sido liberada de las neuronas10.
La AMS puede afectar a diferentes sistemas cerebrales en las personas que la padecen3. Los hallazgos de Peng y sus colegas demuestran el posible papel de la composición celular en estas diferencias, pero ¿qué otros factores podrían estar implicados? Tal vez el metabolismo de la α-sinucleína en las neuronas y los oligodendrocitos varíe entre las regiones del cerebro. O tal vez la vulnerabilidad regional a la deposición de α-sinucleína esté dictada principalmente por el lugar en el que se produce la primera siembra. Otros dos tipos de células de apoyo a las neuronas, los astrocitos y la microglía, también están implicados en la AMS, pero su papel en la enfermedad aún está por definir11. Por último, hay que seguir estudiando el papel de los pequeños conjuntos tóxicos de α-sinucleína denominados oligómeros12 , que podrían actuar en regiones cerebrales diferentes de los agregados más grandes. La aclaración de estas cuestiones podría mejorar nuestra comprensión no sólo de las enfermedades causadas por la α-sinucleína, sino también de otros trastornos neurodegenerativos que implican la agregación de proteínas.
En resumen, el trabajo de los autores pone de manifiesto la interacción entre la composición de una célula y las proteínas que pueden causar enfermedades. La identificación de los factores específicos de la célula que impulsan a la α-sinucleína a agregarse en la cepa MSA podría revelar formas de tratar este trastorno cerebral debilitante y, en última instancia, mortal. Los hallazgos de Peng y sus colegas son también un saludable recordatorio del destacado papel que desempeñan las células no neuronales tanto en la salud como en el fracaso del sistema nervioso.