Modulering av stimuleringsinducerad plasticitet genom samtidig experimentell fysiologisk manipulation
Effekten av plasticitetsinducerande TMS-protokoll kan moduleras av samtidig stimulering. Nitsche och medarbetare (2007) tillämpade tDCS under PAS. tDCS-parametrarna var tillräckliga för att antingen öka eller dämpa den neuronala aktiviteten i den motoriska cortexen, vilket fastställdes i kontrollexperiment, men otillräckliga för att inducera varaktiga underlättande eller dämpande effekter på egen hand. Dessa författare använde en PAS-variant som inducerade svaga underlättande effekter på kortikospinal excitabilitet när den tillämpades på den naiva motoriska cortexen. När tDCS och PAS tillämpades samtidigt resulterade en minskning av neuronal bakgrundsaktivitet genom katodal stimulering i en långvarig excitabilitetsförbättring genom PAS, medan en förstärkning av neuronal bakgrundsaktivitet förvandlade den underlättande PAS-effekten till en deprimerande effekt. Även om detta experiment inte testar homeostatisk plasticitet direkt, är resultatet förenligt med förutsägelser om homeostatiska regler som styr plasticitetsinduktion genom PAS. Den neuronala globala nätverksaktiviteten hade tydligen påverkat den associativa plasticiteten på ett homeostatiskt sätt, och detta väcker möjligheten att liknande effekter kan uppstå när den globala nätverksaktiviteten förändras av tidigare erfarenheter.
Plasticitet i modeller för synaptisk plasticitet kan också moduleras genom applicering av CNS-aktiva läkemedel eller hormoner. I dessa fall antar man vanligen att det inte finns några priming-effekter som induceras av läkemedlen, ett villkor som strikt uppfylls endast med inhalativa eller intravenöst applicerade läkemedel, som kan verka ögonblickligen. Med oralt intagna läkemedel kan förändringar i globala neuronala nätverk ha funnits en tid innan induktionsprotokollet tillämpades. Försök med läkemedel har utformats för att undersöka de fysiologiska mekanismerna för stimuleringsinducerad plasticitet, eftersom läkemedlens farmakologiska egenskaper är kända. Många av påståendena om modulering av synaptisk effektivitet härrör från sådana experiment. Ett ytterligare mål med dessa experiment är att hitta sätt att främja stimuleringsinducerad plasticitet på ett terapeutiskt sätt, att använda modulering av stimuleringsinducerad plasticitet som ett modellsystem för förutsägelser om terapeutiska manipulationer av beteendeinterventioner, och slutligen att modulera stimuleringsinducerad plasticitet på ett fördelaktigt sätt som ett terapeutiskt medel. En kort variant av cTBS (Gentner et al., 2008) kan öka den kortikospinala excitabiliteten (i stället för den vanliga depressionen som uppstår vid längre cTBS-tillämpning). De excitabilitetshöjande effekterna av detta protokoll vändes till en excitabilitetsdämpande effekt när försökspersonerna behandlades med en tillräcklig dos nimodipin, en l-VGCC-antagonist (l-VGCC), som är en spänningsstyrd Ca2 +-kanal. Genom att lägga till farmakologisk blockering av NMDA-receptorn med dextrometorfan till behandlingen med nimodipin upphävdes också den depression av cTBS som orsakades av nimodipin (Wankerl et al., 2010). Detta experiment gav mekanistiskt stöd för relevansen av storleken på kalciumsignalering för induktion av LTP- och LTD-liknande fenomen hos människor. Enligt en inflytelserik teori (Lisman, 1989; Artola och Singer, 1993) beror huruvida aktivitetsberoende LTP eller LTD induceras på storleken och dynamiken hos de olika postsynaptiska nivåerna av Ca2 + som induceras av stimuleringen. Huruvida samma princip även gäller för protokoll som skiljer sig från TBS har inte fastställts fullt ut.
Läkemedel som dextrometorfan eller memantin har använts för att undersöka aktivering av NMDA-receptorer som en nödvändig beståndsdel av de fysiologiska mekanismer som induceras vid stimuleringsinducerad plasticitet. Dopaminerga modulationer har visat sig påverka resultatet av olika plasticitetsinducerande protokoll på olika sätt. Dopamineffekterna förmedlas sannolikt av olika arter av dopaminreceptorer (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a) och kan uppvisa ett icke-linjärt, omvänt U-format, dos-responsförhållande (Monte-Silva et al., 2009). Stimulering av kolinerga receptorer är inblandad i effekterna av inhalerat nikotin hos cigarettrökare och tillämpningen av kolinesterashämmare (Kuo et al., 2007; Grundey et al., 2012).
Moduleringen av stimuleringsinducerad plasticitet genom ett samtidigt beteende kan avslöja viktiga insikter om de underliggande mekanismerna, även om det ofta förblir okänt vilka fysiologiska mekanismer som rekryteras av beteendet. Den mest elementära formen av samtidig motorisk aktivitet är isometrisk kontraktion, och detta har visat sig öka effekten av en underlättande intervention. När 50 par stimuli applicerades med hjälp av konventionell övertröskel-PAS hos vilande försökspersoner fanns det ingen effekt på MEPs i den första dorsala interosseusmuskeln. När samma antal pulser gavs medan försökspersonerna gjorde en liten tonisk kontraktion ökade däremot den kortikospinala excitabiliteten (Kujirai et al., 2006). Isometrisk kontraktion blockerade eller upphävde effekterna av tDCS (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Uppmärksamhetsmodulering är en spännande kognitiv/beteendefaktor som är känd för att modulera stimuleringsinducerad plasticitet. Genom att rikta en försökspersons uppmärksamhet mot den hand som är ipsilateral till hjärnstimuleringen, bort från den stimulerade centrala motoriska representationen, upphävs PAS:s förmåga att öka den kortikala excitabiliteten (Stefan et al., 2004). När det gäller vissa perceptuella färdigheter har det funnits starka argument för en uppmärksamhetsoberoende stimulering (Watanabe et al., 2001). Åtminstone för associativ plasticitet i den motoriska cortexen verkar uppmärksamhet på den kroppsregion vars input är kritisk för plasticitetsinduktion vara ett krav. Nyligen jämfördes effekten av uppmärksamhet på PAS-inducerad plasticitet med effekten på iTBS-inducerad plasticitet (Kamke et al., 2012). Under induktionen av plasticitet deltog deltagarna i en visuell detektionsuppgift med två olika uppmärksamhetsbelastningar. Hög uppmärksamhetsbelastning eliminerade effekten av båda protokollen. Eftersom TBS inte är beroende av somatosensorisk input framstår uppmärksamhet som en viktig faktor som modulerar synaptisk effektivitet i stimulerade mikrokretsar. Emotionell modulering verkar utgöra ytterligare en intressant kandidat för modulering av induktionseffekter, men vi känner inte till några publicerade studier.
Studier som undersöker om resultatet av en träningsintervention också kan moduleras av samtidig stimulering är av uppenbart kliniskt intresse. Transkraniell hjärnstimulering har använts framgångsrikt för att öka specifik kinematisk plasticitet och inlärning när den ges samtidigt med träning på en motorisk övning (Butefisch et al., 2004) eller en motorisk eller kognitiv inlärningsuppgift (Nitsche et al., 2003; Reis och Fritsch, 2011). Återigen är det säkert att det inte bara finns en mekanism som underlättar förbättringen av stimuleringsprotokollens effektivitet genom samtidigt beteende, och vice versa, även om främjandet av LTP-bildning genom att öka nettoinflödet av kalcium till det postsynaptiska neuronet kan vara inblandat i vissa förhållanden. Eftersom det är osannolikt att den träningsberoende beteendemässiga vinsten alltid bygger på rekrytering av fler neuroner, skulle främjande av synaptisk LTP dock inte förklara det faktum att inlärning, under andra omständigheter, också kan involvera LTD. Kombinationen av samtidig stimulering som tillämpas under utförandet av en (motorisk) träning verkar vara ett lovande tillvägagångssätt för att skapa plasticitet som ett medel för neurorehabilitering, även om många öppna frågor kvarstår.