Stimulaation aiheuttaman plastisuuden modulointi samanaikaisella kokeellisella fysiologisella manipuloinnilla
Plastisuutta indusoivien TMS-protokollien vaikutusta voidaan moduloida samanaikaisella stimulaatiolla. Nitsche ja työtoverit (2007) sovelsivat tDCS:ää PAS:n aikana. tDCS-parametrit olivat riittäviä joko lisäämään tai lamaannuttamaan neuronaalista aktiivisuutta motorisella aivokuorella, kuten kontrollikokeissa määritettiin, mutta riittämättömiä saamaan aikaan pysyviä helpottavia tai lamaannuttavia vaikutuksia yksinään. Nämä kirjoittajat käyttivät PAS-muunnosta, joka aiheutti heikkoja helpottavia vaikutuksia kortikospinaaliseen herätettävyyteen, kun sitä sovellettiin naiiviin motoriseen aivokuoreen. Kun tDCS:ää ja PAS:ää käytettiin samanaikaisesti, neuronaalisen tausta-aktiivisuuden vähentäminen katodaalisella stimulaatiolla johti PAS:n aiheuttamaan pitkittyneeseen herätettävyyden lisääntymiseen, kun taas neuronaalisen tausta-aktiivisuuden lisääntyminen muutti PAS:n helpottavan vaikutuksen masentavaksi vaikutukseksi. Vaikka tässä kokeessa ei testata suoraan homeostaattista plastisuutta, tulos on yhdenmukainen niiden homeostaattisten sääntöjen ennusteiden kanssa, jotka ohjaavat PAS:n aiheuttamaa plastisuuden induktiota. Neuronien globaaliverkon aktiivisuus oli ilmeisesti vaikuttanut assosiatiiviseen plastisuuteen homeostaattisesti, ja tämä herättää mahdollisuuden, että samankaltaisia vaikutuksia voi syntyä, kun globaaliverkon aktiivisuutta muutetaan aikaisemman kokemuksen perusteella.
Synaptisen plastisuuden malleissa plastisuutta voidaan moduloida myös soveltamalla keskushermostoon vaikuttavia lääkkeitä tai hormoneja. Näissä tapauksissa oletetaan yleensä, että lääkkeillä ei ole käynnistäviä vaikutuksia, mikä ehto täyttyy ehdottomasti vain inhalatiivisesti tai suonensisäisesti annosteltujen lääkkeiden kohdalla, jotka voivat vaikuttaa välittömästi. Suun kautta nautittavilla lääkkeillä muutokset globaaleissa hermoverkoissa ovat voineet olla olemassa jo jonkin aikaa ennen induktioprotokollan soveltamista. Lääkeaineita käyttävät kokeet on suunniteltu tutkimaan stimulaation aiheuttaman plastisuuden fysiologisia mekanismeja, koska lääkeaineiden farmakologiset ominaisuudet tunnetaan. Monet väitteet synaptisen tehokkuuden moduloinnista ovat peräisin tällaisista kokeista. Näiden kokeiden lisätavoitteena on löytää keinoja edistää stimulaation aiheuttamaa plastisuutta terapeuttisesti, käyttää stimulaation aiheuttaman plastisuuden modulointia mallijärjestelmänä käyttäytymistoimenpiteiden terapeuttisia manipulaatioita koskevien ennusteiden laatimiseksi ja lopuksi moduloida stimulaation aiheuttamaa plastisuutta hyödyllisesti terapeuttisena keinona. Lyhyt variantti cTBS (Gentner et al., 2008) voi parantaa kortikospinaalista eksitoituvuutta (tavanomaisen masennuksen sijaan, jota esiintyy pidemmällä cTBS-sovelluksella). Tämän protokollan herätettävyyttä parantavat vaikutukset kumoutuivat herätettävyyttä alentavaksi vaikutukseksi, kun koehenkilöitä hoidettiin riittävällä annoksella nimodipiiniä, joka on l-tyypin jännitteellä varustetun Ca2 + -kanavan (l-VGCC) antagonisti. NMDA-reseptorin farmakologisen salpauksen lisääminen dekstrometorfaanilla nimodipiinihoitoon poisti myös nimodipiinin aiheuttaman cTBS:n masennuksen (Wankerl ym., 2010). Tämä koe antoi mekanistista tukea kalsiumsignaloinnin suuruuden merkitykselle LTP- ja LTD-tyyppisten ilmiöiden induktiolle ihmisissä. Erään vaikutusvaltaisen teorian (Lisman, 1989; Artola ja Singer, 1993) mukaan se, indusoidaanko aktiviteettiriippuvainen LTP vai LTD, riippuu stimulaation aiheuttamien erilaisten postsynaptisten Ca2 + -tasojen suuruudesta ja dynamiikasta. Sitä, päteekö tämä sama periaate myös TBS:stä poikkeaviin protokolliin, ei ole täysin selvitetty.
Lääkkeitä, kuten dekstrometorfaania tai memantiinia, on käytetty NMDA-reseptoreiden aktivaation koettelemiseen välttämättömänä elementtinä fysiologisissa mekanismeissa, jotka indusoituvat stimulaation aiheuttamassa plastisuudessa. Dopaminergisen modulaation on osoitettu vaikuttavan eri tavoin eri plastisuutta indusoivien protokollien tuloksiin. Dopamiinivaikutuksia välittävät todennäköisesti eri dopamiinireseptorilajit (Nitsche et al., 2009; Thirugnanasambandam et al., 2011a), ja niillä voi olla epälineaarinen, käänteisen U:n muotoinen annos-vastesuhde (Monte-Silva et al., 2009). Kolinergisten reseptorien stimulaatio on mukana tupakoitsijoiden inhaloitavan nikotiinin vaikutuksissa ja kolinesteraasi-inhibiittoreiden käytössä (Kuo et ai., 2007; Grundey et ai., 2012).
Stimulaation aiheuttaman plastisuuden modulaatio samanaikaisella käyttäytymisellä voi paljastaa tärkeän ymmärryksen sen taustalla olevista mekanismeista, vaikkakin sitä, mitkä fysiologiset mekanismit käyttäytyminen rekrytoi, ei usein tiedetä. Samanaikaisen motorisen toiminnan alkeellisin muoto on isometrinen supistuminen, ja sen on osoitettu lisäävän helpottavan intervention tehokkuutta. Kun levossa oleville koehenkilöille annettiin 50 ärsykeparia käyttäen tavanomaista supra-kynnyksen ylittävää PAS:ää, ei ollut vaikutusta MEP:iin ensimmäisessä dorsaalisessa interosseuslihaksessa. Sitä vastoin, kun sama määrä ärsykkeitä annettiin, kun koehenkilöt tekivät pienen toonisen supistuksen, kortikospinaalinen herätettävyys lisääntyi (Kujirai ym., 2006). Isometrinen supistuminen esti tai kumosi tDCS:n vaikutukset (Thirugnanasambandam et al., 2011b). Huomion modulointi on kiehtova kognitiivinen/käyttäytymiseen liittyvä tekijä, jonka tiedetään moduloivan stimulaation aiheuttamaa plastisuutta. Koehenkilön huomion suuntaaminen aivostimulaation ipsilateraaliseen käteen, pois stimuloidusta keskeisestä motorisesta edustuksesta, poistaa PAS:n kyvyn lisätä kortikaalista eksitoituvuutta (Stefan et al., 2004). Joidenkin havaintotaitojen osalta on esitetty vahvoja argumentteja huomiosta riippumattoman stimulaation puolesta (Watanabe et al., 2001). Ainakin motorisen aivokuoren assosiatiiviselle plastisuudelle näyttää olevan edellytyksenä, että huomio kohdistuu kehon alueeseen, jonka tulo on kriittinen plastisuuden indusoitumisen kannalta. Viime aikoina huomion vaikutusta PAS-indusoituun plastisuuteen verrattiin iTBS-indusoituun plastisuuteen (Kamke ym., 2012). Plastisuuden induktion aikana osallistujat osallistuivat visuaaliseen havaintotehtävään, jossa oli kaksi erilaista tarkkaavaisuuskuormitusta. Korkea tarkkaavaisuuskuorma poisti kummankaan protokollan vaikutuksen. Koska TBS ei ole riippuvainen somatosensorisesta syötteestä, huomio nousee esiin tärkeänä tekijänä, joka moduloi synaptista tehokkuutta stimuloiduissa mikropiireissä. Emotionaalinen modulaatio näyttäisi olevan toinen mielenkiintoinen ehdokas induktiovaikutusten moduloimiseksi, mutta emme ole tietoisia julkaistuista tutkimuksista.
Tutkimukset, joissa tutkitaan, voidaanko harjoittelutoimenpiteen tulosta moduloida myös samanaikaisella stimulaatiolla, ovat ilmeisen kliinisesti kiinnostavia. Transkraniaalista aivostimulaatiota on käytetty menestyksekkäästi tehostamaan spesifistä kinemaattista plastisuutta ja oppimista, kun sitä on annettu samanaikaisesti motorisen harjoituksen (Butefisch ym., 2004) tai motorisen tai kognitiivisen oppimistehtävän harjoittelun kanssa (Nitsche ym., 2003; Reis ja Fritsch, 2011). Jälleen kerran on varmaa, että ei ole vain yhtä mekanismia, joka helpottaa stimulaatioprotokollien tehokkuuden parantamista samanaikaisella käyttäytymisellä, ja päinvastoin, vaikka LTP: n muodostumisen edistäminen tehostamalla kalsiumin nettotuloa postsynaptiseen neuroniin voi olla mukana joissakin olosuhteissa. Koska harjoittelusta riippuvainen käyttäytymisvahvistus ei kuitenkaan todennäköisesti aina perustu useampien neuronien rekrytointiin, synaptisen LTP:n edistäminen ei selittäisi sitä, että oppimiseen voi muissa olosuhteissa liittyä myös LTD. Samanaikaisen stimulaation yhdistelmä, jota sovelletaan (motorisen) harjoittelun suorittamisen aikana, vaikuttaa lupaavalta lähestymistavalta plastisuuden suunnitteluun neurorehabilitoinnin keinona, vaikka monia avoimia kysymyksiä on edelleen.