Biomarkör kan klargöra hur depression tar bort motivationen

Forskare har identifierat biomarkörer – gener och specifika hjärnkretsar hos möss – som är associerade med ett vanligt symtom på depression: brist på motivation.

Fyndet kan vägleda forskningen för att hitta nya sätt att diagnostisera och eventuellt behandla personer som lider av bristande motivation och föra dagen för precisionsmedicin för psykiatriska sjukdomar som depression närmare.

Depression är den vanligaste psykiska störningen i världen och drabbar cirka 9 % av den amerikanska befolkningen varje år, och är en av de främsta orsakerna till arbetsoförmåga.

Depressionssymtomen kan skilja sig avsevärt mellan patienter som har samma depressionsdiagnos, och bristen på koppling mellan symtom och behandlingar är en av huvudorsakerna till att ungefär hälften av alla personer med depression misslyckas med att reagera på medicinering eller andra terapier, och att biverkningar av dessa mediciner är vanliga.

”Om vi hade en biomarkör för specifika symtom på depression skulle vi helt enkelt kunna göra ett blodprov eller avbilda hjärnan och sedan identifiera lämplig medicinering för den patienten”, säger Stephan Lammel, biträdande professor i molekylär- och cellbiologi vid University of California, Berkeley, och huvudförfattare till en artikel om upptäckten i Neuron. ”Det skulle vara det ideala fallet, men vi är långt ifrån den situationen just nu.”

Missbruk av motivation och kronisk stress

Nu har Lammel och hans team för första gången identifierat gener i en hjärnregion – lateral habenula – som är starkt påslagna, eller uppreglerade, hos möss som uppvisar minskad motivation som en följd av kronisk stress. Denna hjärnregion hos möss är inte förknippad med andra depressionssymtom, inklusive ångest och anhedoni, oförmåga att känna njutning.

”Vi tror att vår studie inte bara har potential att förändra hur grundforskare studerar depression hos djur, utan att kombinationen av anatomiska, fysiologiska och molekylära biomarkörer som beskrivs skulle kunna lägga grunden för att vägleda utvecklingen av nästa generation antidepressiva medel som är skräddarsydda för specifika depressionssymtom”, säger Lammel, som arbetade tillsammans med förstaförfattaren Ignas Cerniauskas, en doktorand.

Forskarna arbetar med musmodeller av depression som har varit en grundpelare i grundforskningen om denna sjukdom under de senaste 60 åren. Att sätta möss under konstant stress ger minst tre vanliga symtom på depression hos människor – ångest, brist på motivation och förlust av njutning – som forskare studerar för att försöka förstå hos människor.

Intills har forskarna dock sökt svar genom att bortse från symtomens variabilitet och i stället kategorisera alla möss som antingen stressade (”deprimerade”) eller icke-stressade (”inte deprimerade”). Cerniauskas och Lammel ville försöka hitta förändringar i hjärnan som var förknippade med varje specifikt symptom.

”Tyvärr är depressionsbehandling för närvarande ofta baserad på gissningar. Ingen behandling fungerar för alla, och ingen har objektiva data om hur man skiljer den enorma variationen av depressionssymtom och subtyper från varandra”, säger Lammel. ”Om vi förstår specifikt hur hjärnan förändras hos de djur som har en viss typ av symtom, kan det finnas ett sätt att specifikt vända dessa symtom.”

Zeroing in

Som svar på en nyligen genomförd liten klinisk studie där läkare elektriskt stimulerade lateral habenula och konstaterade att symtomen förbättrades hos deprimerade patienter som var motståndskraftiga mot andra terapier, bestämde sig Lammel och Cerniauskas för att undersöka detta område av hjärnan. Den laterala habenula har fått ökad uppmärksamhet under de senaste åren, delvis på grund av att den är kopplad till dopamin- och serotoninsystemen i hjärnan, som båda är kända för att vara inblandade i depression. De vanligaste läkemedlen som läkare för närvarande använder för att behandla depression är serotoninåterupptagshämmare (SRI) som Zoloft och Prozac.

”Efter kronisk stress ökar den neurala aktiviteten hos cellerna i lateral habenula – de avfyras mer, de blir överaktiva – och vi upptäckte att denna överaktivitet endast förekom hos möss som uppvisade mycket starka brister i motiverat beteende, men inte hos djur som uppvisade ångest eller djur som uppvisade anhedoni”, säger Lammel.

Hans team identifierade därefter de specifika synapser, celler och kretsar i lateral habenula som kronisk stress förändrar hos just dessa möss, och i samarbete med Csaba Földy och kollegor vid universitetet i Zürich hittade de också gener som överuttrycks.

Lammel och Cerniauskas samarbetar för närvarande med Földys laboratorium för att använda CRISPR-Cas9 för att störa eller helt slå ut dessa gener för att fastställa vilka som är kritiska för den överaktivitet i cellerna i lateral habenula som orsakar bristande motivation. Detta skulle eventuellt kunna leda till läkemedel som stör dessa vägar, minskar aktiviteten hos cellerna i lateral habenula och ökar motivationen.

De planerar också att leta efter biomarkörer för andra symtom på depression, inklusive ångest och anhedoni.

”Vår strategi, som vi anser att alla grundforskare bör anta, är att gå ifrån att betrakta depression som en enskild eller homogen sjukdom. Många läkare ser redan depression på detta sätt, vilket visar att det är viktigt med samarbete mellan grundforskare och kliniska forskare”, säger Lammel.

Allmänna medförfattare kommer från UC Berkeley, universitetet i Zürich och UC San Diego. Finansieringen av arbetet kom från National Institute on Mental Health, Hellman Foundation, Whitehall Foundation, Shurl and Kay Curci Foundation, Rita Allen Foundation, Wayne and Gladys Valley Foundation och UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.