Biomarker may clear up how depression saps motivation

Badacze zidentyfikowali biomarkery – geny i specyficzne obwody mózgowe u myszy – związane z powszechnym objawem depresji: brakiem motywacji.

Znalezisko to może ukierunkować badania na znalezienie nowych sposobów diagnozowania i potencjalnego leczenia osób cierpiących na brak motywacji oraz przybliżyć dzień medycyny precyzyjnej dla zaburzeń psychicznych, takich jak depresja.

Depresja jest najbardziej rozpowszechnionym zaburzeniem zdrowia psychicznego na świecie, dotykającym każdego roku około 9% populacji amerykańskiej i jest jedną z głównych przyczyn niepełnosprawności w miejscu pracy.

Objawy depresji mogą się znacznie różnić między pacjentami, którzy mają tę samą diagnozę depresji, a brak związku między objawami a leczeniem jest główną przyczyną tego, że około połowa wszystkich osób z depresją nie reaguje na leki lub inne terapie, a skutki uboczne tych leków są powszechne.

„Gdybyśmy mieli biomarker dla specyficznych objawów depresji, moglibyśmy po prostu zrobić badanie krwi lub obraz mózgu, a następnie zidentyfikować odpowiedni lek dla tego pacjenta”, mówi Stephan Lammel, adiunkt biologii molekularnej i komórkowej na Uniwersytecie Kalifornijskim w Berkeley i starszy autor pracy na temat odkrycia w Neuron. „Byłby to idealny przypadek, ale obecnie jesteśmy daleko od takiej sytuacji.”

Brak motywacji i przewlekły stres

Teraz, po raz pierwszy, Lammel i jego zespół zidentyfikowali geny w regionie mózgu – lateral habenula – które są silnie włączone, lub wyregulowane, u myszy, które wykazują zmniejszoną motywację w wyniku przewlekłego stresu. Ten region mózgu u myszy nie jest związany z innymi objawami depresji, w tym z lękiem i anhedonią, niezdolnością do odczuwania przyjemności.

„Uważamy, że nasze badania nie tylko mogą zmienić sposób, w jaki naukowcy badają depresję u zwierząt, ale także kombinacja anatomicznych, fizjologicznych i molekularnych biomarkerów może stanowić podstawę do opracowania następnej generacji leków przeciwdepresyjnych, które są dostosowane do konkretnych objawów depresji” – mówi Lammel, który pracował z pierwszym autorem, Ignasem Cerniauskasem, studentem.

Badacze pracują na mysich modelach depresji, które były ostoją podstawowych badań nad tym zaburzeniem przez ostatnie 60 lat. Umieszczanie myszy w ciągłym stresie wywołuje co najmniej trzy wspólne objawy ludzkiej depresji – niepokój, brak motywacji i utratę przyjemności – które naukowcy badają, próbując zrozumieć u ludzi.

Do tej pory jednak badacze szukali odpowiedzi, lekceważąc zmienność objawów, a zamiast tego kategoryzując wszystkie myszy jako zestresowane („depresja”) lub niezestresowane („bez depresji”). Cerniauskas i Lammel chcieli spróbować znaleźć zmiany w mózgu, które były związane z każdym konkretnym objawem.

„Niestety, leczenie depresji jest obecnie często oparte na zgadywaniu. Żadna terapia nie działa na wszystkich i nikt nie ma obiektywnych danych na temat tego, jak rozróżnić ogromną różnorodność objawów i podtypów depresji” – mówi Lammel. „Jeśli zrozumiemy, w jaki sposób mózg zmienia się u zwierząt z jednym określonym typem objawów, być może znajdziemy sposób na odwrócenie tych objawów.”

Zeroing in

W odpowiedzi na ostatnie małe badanie kliniczne, w którym lekarze elektrycznie stymulowali habenulę boczną i stwierdzili poprawę objawów u pacjentów z depresją, którzy byli odporni na inne terapie, Lammel i Cerniauskas postanowili zbadać ten obszar mózgu. Habenula boczna w ostatnich latach cieszy się coraz większym zainteresowaniem, częściowo dlatego, że jest połączona z układem dopaminergicznym i serotoninowym w mózgu, o których wiadomo, że są zaangażowane w depresję. Najczęstsze leki, których lekarze używają obecnie w leczeniu depresji to inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SRI), takie jak Zoloft i Prozac.

„Po przewlekłym stresie następuje wzrost aktywności neuronalnej komórek habenuli bocznej – strzelają bardziej, stają się nadaktywne – i stwierdziliśmy, że ta nadaktywność była obecna tylko u myszy, które wykazywały bardzo silne deficyty w motywowanym zachowaniu, ale nie u zwierząt, które wykazywały lęk lub zwierzęta, które wykazywały anhedonię” – mówi Lammel.

Jego zespół zidentyfikował następnie specyficzne synapsy, komórki i obwody w habenuli bocznej, które przewlekły stres zmienia u tych konkretnych myszy, a we współpracy z Csabą Földy i kolegami z Uniwersytetu w Zurychu znaleźli geny, które również uległy nadekspresji.

Lammel i Cerniauskas pracują obecnie z laboratorium Földy’ego nad wykorzystaniem CRISPR-Cas9 do zakłócania lub całkowitego wyłączenia tych genów w celu określenia, które z nich są krytyczne dla nadaktywności komórek habenuli bocznej powodującej brak motywacji. Mogłoby to potencjalnie doprowadzić do opracowania leków ingerujących w te szlaki, zmniejszających aktywność komórek w habenuli bocznej i zwiększających motywację.

Planują również poszukiwanie biomarkerów innych objawów depresji, w tym lęku i anhedonii.

„Naszą strategią, którą naszym zdaniem powinni przyjąć wszyscy badacze podstawowi, jest odejście od traktowania depresji jako pojedynczej lub jednorodnej choroby. Wielu lekarzy już tak postrzega depresję, co pokazuje, że współpraca między badaczami podstawowymi i klinicznymi jest niezbędna”, mówi Lammel.

Dodatkowi współautorzy są z UC Berkeley, Uniwersytetu w Zurychu i UC San Diego. Fundusze na pracę pochodziły z Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego, Fundacji Hellmana, Fundacji Whitehall, Fundacji Shurl i Kay Curci, Fundacji Rity Allen, Fundacji Wayne’a i Gladys Valley oraz UC Regents’ Junior Faculty Fellowship.

.