Clarice Starling, o tânără stagiară la FBI, este rugată să îndeplinească o misiune de către Jack Crawford, șeful diviziei FBI care întocmește profilurile psihologice ale criminalilor în serie. Starling trebuie să prezinte un chestionar strălucitului psihiatru legist și criminal în serie canibalist, Hannibal Lecter. Lecter ispășește nouă condamnări consecutive pe viață într-o instituție psihiatrică din Maryland pentru o serie de crime.
Reala intenție a lui Crawford, însă, este de a încerca să solicite ajutorul lui Lecter în vânătoarea unui criminal în serie supranumit „Buffalo Bill”, al cărui mod de operare constă în răpirea femeilor supraponderale, înfometarea lor timp de până la două săptămâni, uciderea și jupuirea lor și aruncarea rămășițelor în râurile din apropiere. Porecla a fost inițiată de cei de la Omucideri din Kansas City ca o glumă proastă că „îi place să își jupoaie cocoașele”. De-a lungul investigației, Starling se întoarce periodic la Lecter în căutare de informații, iar cei doi formează o relație ciudată în care el îi oferă indicii criptice în schimbul unor informații despre copilăria ei tulbure și sumbră de orfană.
Când cea de-a șasea victimă a lui Bill este găsită în Virginia de Vest, Starling îl ajută pe Crawford să facă autopsia. Starling găsește o pupă în gâtul victimei și, așa cum a prezis Lecter, aceasta a fost scalpată. Bucăți triunghiulare de piele au fost, de asemenea, luate de pe umerii ei. Mai mult, rapoartele autopsiei indică faptul că Bill a ucis-o la patru zile de la capturarea ei, mult mai repede decât victimele sale anterioare. Starling duce pupa la Smithsonian, unde este identificată inițial ca fiind molia vrăjitoarei negre, o specie care nu se întâlnește în mod natural în locul în care a fost găsită victima, deși mai târziu este identificată ca fiind molia capului morții, o specie și mai exotică, care ar fi trebuit să fie crescută în captivitate din ouă importate.
Pe baza predicției lui Lecter, Starling crede că știe cine este Buffalo Bill cu adevărat. Ea îl întreabă pe Crawford de ce a fost trimisă să pescuiască informații despre Buffalo Bill fără să i se spună că face acest lucru; Crawford susține că, dacă ar fi avut un plan, Lecter l-ar fi simțit și nu ar fi vorbit niciodată.
În Tennessee, Catherine Baker Martin, fiica senatorului Ruth Martin, este răpită. În decurs de șase ore, bluza ei este găsită pe marginea drumului, tăiată pe la spate: Cartea de vizită a lui Buffalo Bill. Acesta o prinde într-un oubliț și începe să o înfometeze. Crawford este sfătuit că nimeni altul decât președintele Statelor Unite și-a exprimat „un interes intens” pentru acest caz și că este preferabilă o salvare reușită. Crawford estimează că au la dispoziție trei zile înainte ca Catherine să fie ucisă. Starling este trimisă la Lecter cu oferta unei înțelegeri: dacă ajută la salvarea lui Catherine și la capturarea lui Buffalo Bill, el va fi transferat din azil, lucru pe care și l-a dorit continuu. Lecter își exprimă scepticismul cu privire la autenticitatea ofertei, dar nu crede că Starling l-ar minți în mod intenționat.
După ce Starling pleacă, Lecter rememorează trecutul, amintindu-și de o conversație cu Benjamin Raspail, un fost pacient pe care în cele din urmă l-a ucis. În timpul ședințelor de terapie, Raspail i-a povestit lui Lecter despre un fost amant, Jame Gumb: După ce Raspail l-a părăsit pe Gumb și a început să se întâlnească cu un marinar pe nume Klaus, Gumb a devenit gelos și l-a ucis pe Klaus, folosindu-se de pielea acestuia pentru a face un șorț. Raspail a dezvăluit, de asemenea, că Gumb a avut o revelație când a privit cum eclozează un fluture.
Rumegările lui Lecter sunt întrerupte atunci când intervine Dr. Frederick Chilton – administratorul azilului și autointitulatul nemesis al lui Lecter. Un dispozitiv de ascultare i-a permis să înregistreze oferta lui Starling, iar Chilton a aflat că înțelegerea lui Crawford este o minciună. El oferă una proprie: Dacă Lecter dezvăluie identitatea lui Buffalo Bill, el va primi într-adevăr un transfer la un alt azil, dar numai dacă Chilton primește credit pentru că a obținut informația de la el. Lecter este de acord, dar insistă să i se permită să-i dea informațiile senatorului Martin în persoană, în Tennessee. Fără ca Chilton să știe, Lecter a adunat în secret ingredientele pentru o încuietoare de cătușe improvizată, pe care deduce că îi va fi utilă la un moment dat în timpul călătoriei.
În Tennessee, Lecter se joacă puțin cu senatorul Martin, bucurându-se de angoasa femeii, dar în cele din urmă îi dă câteva informații despre Buffalo Bill: numele lui este William „Billy” Rubin și a suferit de „antraxul fildeșului de elefant”, o boală a cuțitarilor. De asemenea, îi oferă o descriere fizică precisă. Cu toate acestea, numele este o pistă falsă: bilirubina este un pigment din bila umană și un agent principal de colorare a fecalelor umane, pe care laboratorul medico-legal îl compară cu culoarea părului lui Chilton.
Starling încearcă pentru ultima dată să obțină informații de la Lecter în timp ce acesta este ținut în custodia poliției. El oferă un ultim indiciu – „râvnim la ceea ce vedem în fiecare zi” – și cere să îi audă cea mai proastă amintire. Starling dezvăluie că, după moartea tatălui ei, a fost trimisă să locuiască cu un văr la o fermă de oi și cai. Într-o noapte, l-a descoperit pe fermier sacrificând mieii de primăvară și a fugit îngrozită împreună cu o iapă destinată, de asemenea, abatorului, pe care a botezat-o Hannah. Fermierul a prins-o și a trimis-o la un orfelinat, unde și-a petrecut restul copilăriei. Lecter, văzând paralelele dintre mieii neajutorați și Catherine, la fel de neajutorată, îi mulțumește pentru candoare, iar cei doi împărtășesc un scurt moment de conexiune înainte ca Chilton să o forțeze să plece. La scurt timp după aceasta, Lecter evadează ucigându-și și eviscerându-și gărzile, folosind una dintre fețele lor ca mască pentru a-i păcăli pe paramedici.
Starling își continuă căutarea lui Buffalo Bill, deducând că acesta își cunoștea prima victimă, Fredrica Bimmel, din viața de zi cu zi. Ea vizitează casa familiei lui Fredrica și descoperă că atât ea cât și Buffalo Bill erau croitori desăvârșiți și că omoară femeile pentru a-și face un „costum” pentru el însuși, după ce ajunsese să creadă că este transsexual, dar fusese considerat prea nebun pentru a solicita o schimbare de sex. Cercetându-i pe asociații cunoscuți ai lui Bimmel, ea ajunge la casa unui anume Jame Gumb, croitor și lucrător în piele. Ea zărește o molie cu cap de mort în casa acestuia și știe pe cine a găsit; cu toate acestea, Gumb fuge în subsolul său. Starling, înarmată doar cu un revolver, dar conștientă că chemarea de întăriri va duce la moartea lui Catherine, îl urmărește și îl ucide după o urmărire îndelungată. Catherine se întoarce la familia ei nevătămată fizic.
Lecter îi scrie apoi o scrisoare de felicitare lui Starling, în care speră că „mieii au încetat să mai țipe” și arată că nu are de gând să o mai urmărească. De asemenea, el prezice corect că salvarea lui Catherine Martin poate că i-a acordat o oarecare ușurare lui Clarice, dar că tăcerea nu va deveni niciodată veșnică, anunțând motivele ei pentru o carieră continuă la FBI. Romanul se încheie cu Clarice dormind liniștită „în liniștea mieilor”.
.