O căutare în literatură a găsit 16 rapoarte pentru care au fost obținute și citite copii complete. Dintre acestea, 10 au fost excluse (fișierul suplimentar 2) deoarece nu au îndeplinit criteriile de includere. Un număr dintre acestea au fost articole de recenzie sau alte articole cu informații clinice duplicate în alte publicații, dar întotdeauna cu atribuire. În cazul în care au fost disponibile informații despre aceiași pacienți în rapoarte duplicate, am utilizat studiile cu cea mai mare cantitate de informații clinice.
Detalii ale celor șase studii incluse sunt prezentate în fișierul suplimentar 3. Toate cele șase studii au fost efectuate în cadrul administrării la domiciliu după o examinare și consiliere profesională inițială. Cinci dintre studii au fost explicite că nu a fost permis niciun alt tratament în cel puțin patru săptămâni de la începerea studiului. Localizarea negilor a fost predominant vulvară sau perianală la femei și penianală sau perianală la bărbați. Cinci studii au fost efectuate în America de Nord sau în Regatul Unit, folosind cremă de imiquimod 5% sau 1% (Aldara, 3M Pharmaceuticals) , iar unul a fost efectuat în Pakistan, folosind o cremă de 2% fabricată la nivel local. Acest din urmă studiu a fost inclus în ciuda lipsei de claritate cu privire la formularea sau natura a ceea ce se aplica (titlul articolului indica faptul că se folosea un analog de imiquimod). Cu toate acestea, intenția prealabilă a fost de a efectua o analiză de sensibilitate, în special în ceea ce privește doza. Patru studii au utilizat programe de aplicare de 6-10 ore pe timp de noapte de trei ori pe săptămână , unul timp de 24 de ore de trei ori pe săptămână , iar celălalt (cremă 2%) aplicat de două ori pe zi timp de cinci zile consecutive, cu o perioadă de repaus de două zile înainte de repetarea tratamentului. Durata tratamentului a fost predominant de 16 săptămâni (un studiu a fost de 8 săptămâni cu o durată de 24 de ore pentru fiecare aplicare ), cu o urmărire suplimentară de 10 până la 16 săptămâni pentru a verifica dacă există recurență.
Toate studiile au fost descrise ca fiind randomizate și dublu oarbe. Niciun studiu nu a descris procesul de randomizare, iar două au dezvăluit că tratamentul și placebo au fost identice din punct de vedere vizual. Toate au descris în mod adecvat numărul și motivele retragerilor sau abandonurilor din cadrul studiilor. Prin urmare, scorurile de calitate au fost de 3 în patru și 4 în două studii (fișierul suplimentar 3) dintr-un scor maxim posibil de 5 și un scor minim posibil de 1.
Toate studiile au descris procedurile de diagnosticare a verucilor genitale. Aceasta a fost de obicei (patru din cinci studii) o combinație de examinare clinică completată de biopsie și histologie. Un studiu a utilizat tehnici genetice pentru a identifica HPV 6 și 11 . În toate studiile, cu excepția unuia, suprafața verucilor a fost evaluată prin inspecție și cartografiere, precum și prin fotografiere, astfel încât verucile prezente inițial să poată fi identificate și suprafața lor să fie calculată și măsurată în timp, iar orice veruci noi să fie identificate în mod similar și suprafața să fie măsurată .
Populațiile studiate au fost toate adulte. Cinci au inclus bărbați și femei, deși unul a avut mai mult de 90% bărbați . Un studiu a examinat numai femei . Seronegativitatea HIV a fost o cerință în cinci studii, iar celălalt a examinat numai pacienți cu infecție HIV .
Eficacitate
Dispariția completă a verucilor
S-a luat în considerare gruparea datelor pentru toate cele cinci studii cu pacienți imunocompetenți (și excluzând un studiu cu pacienți infectați cu HIV ). Analizele de sensibilitate au fost efectuate în funcție de concentrația de imiquimod și în funcție de sex (utilizând Beutner et al, 1998b ca date pentru bărbați, care au constituit peste 90% din populația investigată). Nu au existat nici informații suficiente (în ceea ce privește numărul de studii), nici diferențe între tratamente (durată, intensitate și urmărire ulterioară pentru recidivă) pentru a justifica analize separate.
În toate cele cinci studii efectuate pe pacienți HIV negativi a fost raportată eliminarea completă a verucilor (figura 1). Aceasta a fost obținută la 51% dintre pacienți (interval de încredere de 95% 45% până la 56%) tratați cu cea mai mare concentrație de imiquimod (2% într-un studiu, 5% în patru), dar numai la 6% (3% până la 8%) dintre pacienții tratați cu cremă placebo. NNT a fost de 2,2 (interval de încredere de 95% între 2,0 și 2,6). Aceasta înseamnă că doi pacienți trebuie să fie tratați cu imiquimod 2% sau 5% timp de 8 până la 16 săptămâni pentru ca la unul dintre ei să dispară complet verucile (tabelul 1). Rezultatele pentru imiquimod 5% în patru studii au fost similare. Un număr substanțial mai mic de pacienți au fost vindecați cu 1% imiquimod în două studii, iar pentru această concentrație NNT a fost de 9,5 (5,9 până la 25). În trei studii, rezultatele au fost mai favorabile pentru femei (medie de 72% de vindecare) decât pentru bărbați (medie de 37% de vindecare).
Veruci vindecate la finalul tratamentului cu imiquimod 5% (galben) sau 2% (roșu). Dimensiunea simbolului este proporțională cu dimensiunea studiului.
Crema cu imiquimod 5% a fost semnificativ mai eficientă decât crema cu imiquimod 1% pentru eliminarea completă a negilor (tabelul 1), fără suprapunere a intervalelor de încredere ale NNT-urilor (z = 6,5, p < 0,001). Imiquimodul a fost mai eficient la femei (72% dintre acestea au avut o eliminare completă a negilor până la sfârșitul tratamentului) decât la bărbați (37%); nu a existat nicio suprapunere a intervalelor de încredere ale NNT-urilor (z = 4,2, p < 0,001).
Reducerea cu cel puțin 50% a suprafeței negilor
Acest rezultat a fost raportat în patru studii cu imiquimod 5%, în care 72% (67% până la 78%) dintre pacienți au avut acest rezultat, comparativ cu 20% (15% până la 25%) cu placebo. NNT a fost de 1,9 (1,7 până la 2,2). Acest lucru înseamnă că doi pacienți trebuie să fie tratați cu imiquimod 5% timp de 8 până la 16 săptămâni pentru ca unul dintre ei să aibă suprafața negilor redusă cu cel puțin 50% (tabelul 1). Un număr substanțial mai mic de pacienți au fost vindecați cu 1% imiquimod în două studii, iar pentru această concentrație NNT a fost de 8,1 (4,7 până la 30). Numărul de studii și de pacienți disponibili pentru analiza în funcție de sex a fost mic (tabelul 1), iar rezultatele au fost mai favorabile în cazul femeilor (media 85% cu o reducere de cel puțin 50%) decât în cazul bărbaților (media 68%). crema de imiquimod 5% a fost semnificativ mai eficientă decât crema de imiquimod 1% în ceea ce privește producerea unei reduceri de cel puțin 50% a suprafeței negilor (tabelul 1), fără suprapunerea intervalelor de încredere ale NNT-urilor (z = 7,1, p < 0,001). Imiquimodul a fost mai eficient la femei (85% dintre acestea au avut o reducere de cel puțin 50% a suprafeței negilor) decât la bărbați (37%); au existat suprapuneri ale intervalelor de încredere ale NNT-urilor. Cu toate acestea, au existat prea puține studii pentru a da încredere acestei concluzii (tabelul 1).
Veruci complet vindecate și care nu au recidivat
Pentru că obiectul tratamentului este eliminarea negilor fără recidivă, s-a urmărit acest rezultat. Trei studii cu imiquimod 5% au raportat numărul de pacienți randomizați, numărul de pacienți complet dispăruți la sfârșitul tratamentului și numărul celor care au fost complet dispăruți la sfârșitul tratamentului și la care s-au observat veruci noi în următoarele 10-16 săptămâni. În consecință, a putut fi calculat numărul de pacienți care îndeplinesc acest rezultat, cu numărul de pacienți randomizați ca numitor al intenției de tratament.
Verucile au fost complet vindecate și nu au recidivat la 37% (31% până la 43%) dintre pacienții tratați cu imiquimod 5% și la 4% (2% până la 6%) dintre pacienții tratați cu placebo. NNT a fost de 3,0 (de la 2,5 la 3,8). Aceasta înseamnă că trei pacienți trebuie să fie tratați cu imiquimod 5% timp de 8 până la 16 săptămâni pentru ca la unul dintre ei să dispară complet negii și pentru ca aceștia să nu recidiveze (tabelul 1). Un număr substanțial mai mic de pacienți au fost vindecați cu imiquimod 1% în două studii, iar pentru această concentrație NNT a fost de 10 (6,4 până la 26).
Crema cu imiquimod 5% a fost semnificativ mai eficientă decât crema cu imiquimod 1% pentru a se asigura că negii au fost complet eliminați până la sfârșitul tratamentului și nu au recidivat (tabelul 1), fără suprapunerea intervalelor de încredere ale NNT-urilor (z = 5.2, p < 0,001).
Vârcovi noi
Trei studii au raportat, de asemenea, numărul de veruci noi care au apărut după începerea studiului și înainte de sfârșitul tratamentului. Negi noi au apărut la 30% (24% până la 36%) dintre cei tratați cu imiquimod 5%, 48% (41% până la 55%) dintre cei tratați cu imiquimod 1% și 48% (42% până la 55%) dintre cei tratați cu placebo. Proporția de veruci noi apărute de la începutul studiului și care au dispărut complet până la final a fost de 39% (24% până la 54%; 41 de pacienți) cu imiquimod 5%, a fost de 21% (12% până la 30%; 78 de pacienți) cu placebo, iar NNT a fost de 5,4 (2,8 până la 91) (tabelul 1). Acest lucru înseamnă că pentru fiecare cinci pacienți cu veruci noi apărute după începerea studiului, la unul în plus au dispărut verucile noi până la sfârșitul tratamentului decât în cazul placebo.
Recurrența
Recurrența (definită ca numărul de pacienți cu veruci noi atunci când anterior au dispărut complet) în cele 10-16 săptămâni de la sfârșitul fazei de tratament a fost raportată în trei studii. Recurența a apărut la 18/112 pacienți (16%; interval de încredere de 95%: 9% până la 23%) dintre cei tratați cu imiquimod 5%, la 2/30 (7%; 2% până la 16%) dintre cei tratați cu imiquimod 1% și la 1/13 (8%; -7% până la 22%) dintre cei tratați cu placebo. Pentru cele trei studii mari, 121/254 de pacienți au avut verucile eliminate la sfârșitul tratamentului cu imiquimod 5% și doar 27/121 (22%) dintre aceștia au avut o recidivă sau o reinfecție.
Utilizarea efectelor aleatorii
Pentru că studiile au fost omogene din punct de vedere clinic, a fost utilizat un model cu efecte fixe pentru a calcula beneficiile relative. Utilizarea unui model cu efecte aleatorii nu ar fi făcut nicio diferență apreciabilă, în afară de rezultatul privind numărul de pacienți cu o reducere de 50% a suprafeței negilor cu 1% imiquimod. Beneficiul relativ de 1,5 (de la 1,1 la 2,1) constatat cu un model cu efecte fixe s-ar fi modificat la 1,5 (de la 1,0 la 2,4) prin utilizarea efectelor aleatorii.
Evenimente adverse
În fișierul suplimentar 4 sunt prezentate detalii privind modul în care au fost măsurate evenimentele adverse, împreună cu evenimentele adverse și retragerile. Majoritatea studiilor au evaluat reacțiile cutanate locale la locul de aplicare a cremei cu ajutorul unor scale pentru pacienți și medici, deși nu toate rezultatele au fost raportate în mod uniform.
Evenimentele adverse raportate frecvent au fost mâncărime localizată, eritem, arsură și eroziune sau excoriație. Ratele de efecte adverse moderate sau severe sunt prezentate în fișierul suplimentar 4. Acestea nu au fost grupate deoarece nu era clar că rezultatele erau aceleași, numărul de pacienți incluși ca numitor nu era clar, iar informațiile nu au fost furnizate întotdeauna pentru imiquimod și placebo. Nu au putut fi calculate numerele necesare pentru a produce efecte nocive și nici un procent global ponderat de pacienți cu reacții moderate sau severe. Studiile au indicat că, atunci când reacțiile locale au cauzat probleme, o „vacanță” temporară de la tratament le-a inversat, după care tratamentul a reînceput din nou.
Retragerile și motivul retragerilor au fost descrise în mod clar. Au fost indicate toate cauzele retragerii, cu preponderență cu atribuirea la grupul de tratament. Retragerea legată de tratament a inclus retragerea din cauza efectelor adverse și din cauza lipsei de efect. Retragerile din cauza efectelor adverse au fost, de asemenea, date, astfel încât să se poată calcula ratele de retragere din cauza lipsei de efect.
Pentru retragerea din cauza efectelor adverse, nu a existat nicio diferență între placebo și imiquimod la toate concentrațiile (risc relativ 1,7; interval de încredere de 95% 0,4 până la 9,9) sau la crema de 5% (risc relativ 1,9; 0,4 până la 10, tabelul 2). Retragerea din cauza lipsei de eficacitate a fost descrisă în cinci studii, iar punerea în comun a informațiilor de la cea mai mare concentrație de imiquimod din fiecare studiu (2% sau 5%) a arătat că 1,7% (de la 0,3% la 3,1%) dintre pacienți s-au retras din cauza lipsei de efect cu imiquimod, comparativ cu 7,4% (de la 4,3% la 11%) cu placebo. Riscul relativ a fost de 0,3 (de la 0,1 la 0,7), iar NNH a fost de -18 (de la -11 la -48). Aceasta înseamnă că pentru fiecare 18 pacienți tratați cu imiquimod 2% sau 5%, cu unul mai puțin va întrerupe tratamentul din cauza lipsei de efect decât s-ar fi întâmplat cu placebo.
Imiquimod la pacienții infectați cu HIV
Singurul studiu care a fost efectuat în acest context a arătat un beneficiu redus în ceea ce privește verucile complet eliminate (fișier suplimentar 3). Proporția în care suprafața negilor a fost redusă cu cel puțin 50% a fost de 38%, semnificativ mai bună decât cea cu placebo, de 14% (fișier suplimentar 3). Aspectul verucilor noi a fost similar. Reacțiile adverse au fost similare cu cele ale persoanelor neinfectate cu HIV, deși un bărbat a prezentat umflături și dureri ale prepuțului și ale glandului penisului suficiente pentru a necesita circumcizia.
.